Понятие о генеалогическом методе.

Генеалогический метод, или метод анализа родословных , является наиболее фундаментальным и универсальным методом изучения наследственности и изменчивости человека. Он заключается в изучении какого-либо нормального или чаще патологического признака в поколениях людей, которые находятся друг с другом в родственных отношениях. Генеалогический метод опирается на генеалогию – учение о родословных. Сутью генеалогического метода является составление и анализ родословных. Генеалогический метод соответствует основному методу генетики - гибридологическому методу, который был впервые разработан Г. Менделем. Но в отличие от него исследователи не подбирают родительские пары для целенаправленного скрещивания, а лишь детально анализируют результаты процесса естественной репродукции людей. Анализу по изучаемому признаку подвергается одна или несколько десятков семей с многочисленными родственниками разных поколений. Использование большого количества семей отчасти компенсирует низкую плодовитость человека и увеличивает число изучаемых потомков.

Технически генеалогический метод включает в себя два последовательных этапа:

1. Легенда (словесное описание родословной). Сбор сведений о членах родословной и составление словесного описания родословной с указанием родства и наличием или отсутствием изучаемого признака.

1. Графическое изображение родословной. Составление графического изображения родословной, ее анализ и составление прогноза. Составление родословной начинается с пробанда – лица, обратившегося к врачу. Чаще всего пробандом является больной или носитель изучаемого признака. При составлении родословных используются специальные символы.

Графическое изображение родословной представляет собой совокупность символов, обозначающих особей мужского и женского пола, у одних из которых имеется изучаемый признак, а у других этот признак отсутст­вует. На графическом изображении все члены родословной связаны друг с другом горизонтальными или вертикальными линиями, отражающими родственные или брачные отношения (муж — жена, родители — дети). Все индивиды одного поколения располагаются строго в один ряд. Поколения обозначаются римскими цифрами сверху вниз; обычно цифры ставятся слева от родословной. Арабскими цифрами нумеруются все индивиды одного поколения слева направо, последовательно. Братья и сестры располагаются в родословной в порядке рождения.

Рекомендации по определению типа наследования признака.

Для определения типа наследования признака рекомендуют придерживаться следующей последовательности действий:

• Определите, доминантным или рецессивным является изучаемый признак.

Если люди с изучаемым признаком встречаются в родословной редко, не в каждом поколении, и если признак встречается у человека, родители которого не имеют изучаемого признака, то можно думать, что изучаемый признак является рецессивным .

Если, наоборот, люди с изучаемым признаком встречаются в родословной часто, в каждом поколении, и если дети с таким признаком рождаются в тех семьях, где хотя бы один из родителей имеет данный признак, то можно думать, что изучаемый признак является доминантным .

• Определите, в аутосоме или в половой хромосоме находится ген, обусловливающий формирование изучаемого признака.

Если особи разного пола, имеющие изучаемый признак, встречаются приблизительно с одинаковой частотой, например, одинаково часто или одинаково редко, то можно думать, что изучаемый признак является аутосомным , то есть обусловливающий его ген расположен в аутосоме.

Если особи разного пола, имеющие изучаемый признак, встречаются с разной частотой вплоть до отсутствия признака у представителей одного пола, то можно думать, что изучаемый признак сцеплен с полом : обусловливающий его ген расположен в половой хромосоме. Анализ передачи такого гена из поколения в поколение позволяет определить, в какой именно половой хромосоме – Х или Y — расположен этот ген.

• Если ген находится в половой хромосоме, то определите: в какой именно половой хромосоме – Х или Y – находится ген, обусловливающий формирование изучаемого признака. При этом возможны следующие варианты:

а) Если признак встречается только у особей мужского пола и передается только от отца сыну, то можно думать, что изучаемый ген находится в Y -хромосоме .

б) Если в конкретной родословной рецессивный признак встречается только у особей мужского пола, у отцов которых данный признак отсутствует, но имеется у дедов или прадедов по материнской линии, то можно думать, что рецессивный аллель, обусловливающий развитие изучаемого признака, расположен в Х-хромосоме .

в) Если среди особей с доминантным признаком особи женского пола встречаются приблизительно в два раза чаще, чем особи мужского пола, и у мужчины с доминантным признаком все дочери тоже имеют этот признак, а у всех его сыновей этот признак отсутствует, то можно думать, что доминантный аллель, обусловливающий развитие изучаемого признака, расположен в Х-хромосоме .

• Установив тип наследования изучаемого признака, проверьте: обладает ли анализируемая родословная теми признаками, которые характерны для выбранного вами типа наследования. Затем убедитесь, что родословная не обладает комплексом признаков, характерных для других типов наследования.

В качестве примера приведем последовательность рассуждений при определении типа ядерного наследования признака в следующей родословной

1. Люди с изучаемым признаком встречаются часто, в каждом поколении; человек, имеющий изучаемый признак, рождается в семье, где обязательно хотя бы один из родителей имеет изучаемый признак. Поэтому можно сделать первый предварительный вывод: изучаемый признак является доминантным .
2. В родословной 6 женщин и 5 мужчин имеют изучаемый признак. Можно считать, что изучаемый признак с приблизительно равной частотой встречается и среди мужчин, и среди женщин. Это характерно для признаков, гены которых расположены не в половых хромосомах, а в аутосомах. Поэтому можно сделать второй предварительный вывод: изучаемый признак является аутосомным .
3. Таким образом, по основным особенностям наследование изучаемого признака в этой родословной можно отнести к аутосомно-доминантному типу . Кроме того, эта родословная не обладает набором особенностей, характерных для других типов наследования.

Однако окончательный вывод можно сделать, только определив генотипы всех членов родословной и убедившись в том, что только при аутосомно-доминантном типе наследования возможны такая передача гена, обусловливающего развитие изучаемого признака, и такая закономерность формирования у них изучаемого признака, которые отражаются в анализируемой родословной.

Несмотря на кажущуюся простоту, определение типа наследования в конкретной родословной реального человека всегда является серьезной генетической задачей, которую часто может решить только врач-генетик.

Определив тип наследования изучаемого признака, можно легко выяснить генотип пробанда и сделать прогноз о его вероятном потомстве.

Определение генотипа пробанда.

При определении генотипа пробанда необходимо знать основные закономерности наследования генов и хромосом и помнить, что ребенок может иметь в своем генотипе только те гены, которые были у его родителей и которые он в ходе оплодотворения получил от них в составе половых клеток.

Определяя генотип пробанда, мы фактически решаем простейшую генетическую задачу на моногибридное скрещивание, где информация о признаках у тех или иных членов семьи представлена не в виде текста, а в виде графического изображения. Например, для фрагмента родословной, изображенного на рис. 4 и содержащего графические изображения членов семьи пробанда, такой текст будет иметь следующий вид: “Для изучаемого признака характерен рецессивный сцепленный с Х-хромосомой тип наследования. Мальчик имеет изучаемый признак, а у его родителей, двух старших сестер и младшего брата изучаемый признак отсутствует. Каков генотип мальчика?” Поэтому при определении генотипа пробанда необходимо придерживаться той последовательности действий, которую рекомендуют при решении типовых генетических задач.

Во избежание ошибки в определении генотипа пробанда мы рекомендуем определять не только генотип пробанда, но и генотипы всех членов родословной. В этом случае рекомендуется придерживаться следующей последовательности действий.

1. Рядом с графическим изображением родословной напишите название альтернативных признаков и обусловливающие их аллели, то есть изобразите видоизмененную таблицу “Признак — ген”.

1. Учитывая парность хромосом, парность аллелей изучаемого аутосомного гена и особенности расположения генов в половых хромосомах, запишите будущий генотип, используя точки для обозначения аллелей. Предварительная запись генотипа будет иметь следующий вид:

— для аутосомного наследования: . . ;

— для сцепленного с Х-хромосомой наследования: Х . Х . и Х . Y;

— для сцепленного с Y-хромосомой наследования: Х Х и Х Y . .

1. Тем членам родословной, которые имеют изучаемый признак, поставьте вместо точки соответствующее обозначение аллеля гена – строчную или заглавную букву:

— для аутосомного и сцепленного с Х-хромосомой доминантного наследования: один аллель А;

— для аутосомно-рецессивного наследования: два аллеля а;

— для рецессивного сцепленного с Х-хромосомой наследования: Х а Х а и Х а Y;

— для сцепленного с Y-хромосомой наследования можно использовать любое изображение буквы.

1. Соответствующее обозначение аллеля гена поставьте вместо точки тем членам родословной, у которых изучаемый признак отсутствует :

— для аутосомно-доминантного наследования: два аллеля а;

— для аутосомного и сцепленного с Х-хромосомой рецессивного наследования: один аллель А;

— для доминантного сцепленного с Х-хромосомой наследования: Х а Х а и Х а Y;

— для сцепленного с Y-хромосомой наследования следует использовать изображение буквы, отличное от используемого для обозначения генотипа особи с изучаемым признаком.

1. Определите аллели в тех генотипах, которые нельзя определить по личному фенотипу особи, но можно определить по генотипу ее родителей или детей. При этом необходимо учитывать, что в генотипе особи могут быть только те аллели, которые были в генотипе его родителей. Например, если при аутосомно-рецессивном типе наследования женщина не имеет изучаемого признака, но этот признак был у ее отца, то генотип этой женщины будет содержать рецессивный аллель а и будет иметь вид Аа . Аллель А мы нашли по фенотипу женщины, а аллель а – по генотипу ее отца. Укажите стрелкой направление передачи найденного аллеля от родителя к ребенку.

В качестве примера рассмотрим последовательность рассуждений при определении генотипа пробанда в родословной, фрагмент которой имеет следующий вид:

Тип наследования признака – рецессивный сцепленный с Х-хромосомой.

Для обозначения гена, обусловливающего развитие изучаемого и альтернативного ему признака, возьмем одну букву алфавита, например, букву “А”. Если символ “А” будет обозначать название гена, то символ А будет обозначать доминантный аллель этого гена, а символ а – рецессивный аллель гена “А”. Поскольку по условию задачи изучаемый ген находится в Х-хромосоме, то аллели этого гена необходимо записывать с Х-хромосомой.

Учитывая вышесказанное, рядом с фрагментом родословной напишем названия альтернативных признаков с указанием обусловливающих их аллелей гена “А”.

Рядом с графическим изображением каждого члена родословной напишем его половые хромосомы, учитывая пол человека и ставя точку (. ) на том месте, где в последующем будет написано обозначение аллеля гена. После этого фрагмент родословной приобретает следующий вид.

Поместим рецессивный аллель а в обозначение генотипа члена родословной, имеющего изучаемый признак. После этого фрагмент родословной приобретает следующий вид.

Мать пробанда имеет в своем генотипе рецессивный аллель а , поскольку только она могла передать пробанду имеющийся в его Х-хромосоме рецессивный аллель а (от отца пробанд получил Y-хромосому). Нарисуем стрелку от генотипа матери пробанда к генотипу пробанда, обозначая таким образом направление передачи рецессивного аллеля а .

Сестры пробанда могут иметь генотип Х А Х А или Х А Х а, так как аллель А они получили от отца вместе с его Х-хромосомой, а от матери могут получить или аллель А , или аллель

а с той или иной ее Х-хромосомой. Напишем под генотипами сестер пробанда их возможные генотипы, после чего фрагмент родословной приобретает следующий вид.

Таким образом, мы нашли, что генотип пробанда – Х а Y, и убедились, что действительно имеем дело с родословной, для которой характерен рецессивный сцепленный с Х-хромосомой тип наследования признака.

Расчет вероятности рождения у пробанда ребенка с тем или иным альтернативным проявлением признака.

Важнейшим этапом генеалогического метода является прогнозирование потомства пробанда. В простейших случаях оно заключается в вычислении вероятности рождения у пробанда ребенка с тем или иным альтернативным проявлением признака.

Вероятность рождения ребенка с тем или иным альтернативным признаком определяется как доля детей с эти признаком среди потомков, имеющих все фенотипы, которые только возможны у детей анализируемой родительской пары. Например, при таком ожидаемом расщеплении (соотношении) потомства по фенотипу, как 3 больные: 1 здоровые, вероятность рождения больного ребенка будет равна ¾, а вероятность рождения здорового ребенка – ¼.

Расчет вероятности рождения ребенка с тем или иным признаком рекомендуется производить в следующей последовательности:

1. Напишите генотипы родителей.
2. Напишите типы гамет, которые производят родители.
3. Напишите расщепление (соотношение) потомков F 1 по генотипу и фенотипу.
4. Рассчитайте вероятность рождения ребенка с интересующим вас фенотипом (признаком).

На следующем примере познакомьтесь с итоговой записью расчета вероятности рождения ребенка у родителей с известными генотипами.

Пример.

Условие задачи.

Моногенные заболевания характеризуются определенным типом передачи в семьях. Для того чтобы установить тип передачи, обычно первым шагом получают информацию о семейной истории пациента и суммируют детали в форме родословной - графическом представлении родословного дерева, с использованием стандартных символов. Расширенная семья, изображенная на таких схемах, называется родом.

Член , через которого семья с генетическим заболеванием впервые попадает в поле зрения генетика (т.е. для выснения) - пробанд, если он или она болен. Человек, который обращает внимание врача на семью, советуясь с генетиком, называется консультирующийся; консультирующийся может быть больным или здоровым родственником пробанда. Родословная может иметь более чем одного пробанда, если ее учитывают более чем через один источник.

Братья и сестры называются сибсами , и семья сибсов формирует сибство. Родственников классифицируют по степеням: первая степень (родители, сибсы и потомство пробанда), вторая степень (дед, бабушка и внуки, дяди и тети, племянники и племянницы и полусибсы), третья степень (например, двоюродные братья), и так далее, в зависимости от числа членов родословной между двумя родственниками. Потомство двоюродных братьев - троюродные кузены и ребенок - двоюродный племянник кузенов его родителей.

Пары, которые имеют одного или более общих предков , считают кровнородственными. Если есть только один больной в семье, то он (или она) - изолированный или, если определено, что имеется новая мутация, - спорадический случай. Когда есть явное сходство фенотипа среди разных семей с одним и тем же дефектом, может быть использован хорошо установленный тип наследования в других семьях с тем же заболеванием как основа для диагностики и консультирования, даже если пациент представляет изолированный случай в семье. Таким образом, хотя множество пациентов с генетическими заболеваниями не имеют аналогично больных родственников, возможно признать заболевание генетическим.

При многих заболеваниях семейная передача зависит от способности больных к репродукции. Генетики используют термин «приспособляемость» как меру влияния болезни на способность к репродукции. Приспособляемость определяется как количество потомков больного с данным заболеванием, доживающих до репродуктивного возраста, в сравнении с подходящей контрольной группой. Приспособляемость - не мера физической или умственной нетрудоспособности.

Например, при некотором нарушении больной может иметь нормальные умственные возможности и здоровье, но приспособляемость будет равной О, поскольку заболевание создает помехи нормальной репродукции. В других случаях серьезное инвалидизирующее генетическое заболевание может иметь нормальную приспособляемость, поскольку начало болезни наступает позже обычного возраста репродукции.

- Вернуться в содержание раздела " " на нашем сайте

Задача 1
Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Пробанд болен, и его родословная имеет следующий вид:

Рис. 1. Графическое изображение родословной по аутосомно-рецессивному типу наследования признака.

Жена пробанда здорова и не содержит в своем генотипе патологических аллелей. Чему равна вероятность рождения у пробанда здорового ребенка?
Решение:

Генная запись скрещивания:

Вероятность рождения здорового ребенка (генотип Аа):
Р = 1/1 = 1 (100%).
Ответ:
Вероятность рождения у пробанда здорового ребенка равна 1 (100%).

Задача 2

Рис. 2. Графическое изображение родословной по голандрическому типу наследования признака.

Решение:
Изучаемый признак встречается только у особей мужского пола в каждом поколении и передаётся от отца к сыну, при этом все мальчики рождаются с этим признаком, то можно думать, что изучаемый ген находится в Y-хромосоме (голандрическое наследование).





У женщин данная аномалия отсутствует.

Задача 3
Составить родословную, состоящую из пяти поколений по аутосомно-доминантному типу наследования.
Решение:
Аутосомно-доминантное наследование:

2. признак встречается у детей, у которых хотя бы один из родителей имеет изучаемый признак;
3. мужчины и женщины с изучаемым признаком встречаются с приблизительно одинаковой частотой.

Рис. 3. Графическое изображение родословной по аутосомно-доминантному типу наследованию признака, состоящей из пяти поколений.

Люди с изучаемым признаком встречаются часто, в каждом поколении; чело-век, имеющий изучаемый признак, рождается в семье, где обязательно хотя бы один из родителей имеет изучаемый признак. Поэтому можно сделать первый предварительный вывод: изучаемый признак является доминантным. В родословной 7 женщин и 6 мужчин имеют изучаемый признак. Можно считать, что изучаемый признак с приблизительно равной частотой встречается и среди мужчин, и среди женщин. Это характерно для признаков, гены которых расположены не в половых хромосомах, а в аутосомах. Поэтому можно сделать второй предварительный вывод: изучаемый признак является аутосомным.
Таким образом, по основным особенностям наследование изучаемого при-знака в этой родословной можно отнести к аутосомно-доминантному типу. Кроме того, эта родословная не обладает набором особенностей, характерных для других типов наследования.

Задача 4
Составить родословную, состоящую из пяти поколений по аутосомно-рецессивному типу наследования.
Решение:
Аутосомно-рецессивное наследование:
1. признак встречается относительно редко, не в каждом поколении;
2. если признак имеется у обоих родителей, то этот признак имеют все их дети;
3. признак встречается и у детей, родители которых не имеют изучаемого признака;
4. мужчины и женщины с изучаемым признаком встречаются с приблизительно одинаковой частотой.

Рис. 4. Графическое изображение родословной по аутосомно-рецессивному типу наследованию признака, состоящей из пяти поколений.

Признак встречается у детей, родители которых не имеют данный признак. Признак встречается относительно редко не в каждом поколении. Мужчины и женщины имеют этот признак в равной степени, что указывает на то, что ген этого признака локализован в аутосоме и передаётся по аутосомно-рецессивному типу.
Символы, используемые при составлении графического изображения родословной:
- особь мужского пола, не имеющая изучаемого признака;
- особь женского пола, не имеющая изучаемого признака;
- особь мужского пола, имеющая изучаемый признак;
- особь женского пола, имеющая изучаемый признак;


- дети одной родительской пары (сибсы);

Задача 5
Определить тип наследования признака. Установить возможные генотипы всех членов родословной.

Рис. 5. Графическое изображение родословной по рецессивному сцепленному с Х-хромосомой типу наследования признака.

Решение:
Признак встречается относительно редко. Признак проявляется у детей, родители которых не имеют этого признака. Изучаемый признак, встречаются у представителей мужского пола примерно в равной степени и очень редко у представителей женского пола (в родословной 5 мужчин и 1 женщина), поэтому можно думать, что изучаемый признак рецессивен и сцеплен с по-лом: обусловливающий его ген расположен в половой Х- хромосоме. Тип наследования: рецессивное сцепленное с Х-хромосомой наследование.
Возможные генотипы всех членов родословной:
Наличие признака - Х a ;
Отсутствие признака – Х A ;
Генотип представителей мужского пола с данным признаком – Х a Y. Генотип мужчин с отсутствием данного признака - Х A Y. Генотип женщины с наличием данного признака - Х a Х a . Возможные генотипы женщин, у которых отсутствует признак - Х A Х A или Х A Х a . Генотипы основателей рода:
Х A Х a ; Х A Y.
Генотип пробанда - Х A Y.

Задача 6
Составить родословную, состоящую из пяти поколений по доминантному, сцепленному с Х-хромосомой типу наследования.
Решение:
Доминантное сцепленное с Х-хромосомой наследование:

Рис. 6. Графическое изображение родословной по доминантному признаку, сцеплённому с Х-хромосой.

Признак встречается в каждом поколении. Признак встречается у детей, у которых хотя бы один из родителей имеет данный признак. Признак встречается и у мужчин и у женщин, но у женщин приблизительно в два раза больше, чем у мужчин. Если изучаемый признак имеет мужчина, то все его дочери будут иметь этот признак, а у всех его сыновей этот признак будет отсутствовать.
Символы, используемые при составлении графического изображения родословной:
- особь мужского пола, не имеющая изучаемого признака;
- особь женского пола, не имеющая изучаемого признака;
- особь мужского пола, имеющая изучаемый признак;
- особь женского пола, имеющая изучаемый признак;


- дети одной родительской пары (сибсы);

Задача 7
Определить тип наследования признака. Установить возможные генотипы всех членов родословной.

Решение:

Люди с изучаемым признаком встречаются в родословной редко, не в каждом поколении, признак встречается у человека, родители которого не имеют изучаемого признака, значит,данный признак рецессивный. При близкородственном скрещивании наблюдается рождение большого количества детей с данным признаком. Признак встречается приблизительно одинаково редко у мужчин и у женщин (у женщин - 3, у мужчин - 2), то можно предположить, что изучаемый признак является аутосомным, т. е. обусловливающий его ген расположен в аутосоме.
Таким образом, по основным особенностям наследование изучаемого признака в этой родословной можно отнести к аутосомно-рецессивному типу . Кроме того, эта родословная не обладает набором особенностей, характерных для других типов наследования.
Возможные генотипы всех членов родословной:
А – аллель доминантного гена;
а – аллель рецессивного гена.
Генотипы особей, имеющих данный признак: (аа).
Генотипы основателей рода (особь №1 и особь №2) –Аа.
Генотипы остальных особей можно представить так: (А_).

Задача 8
Составить родословную, состоящую из пяти поколений по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу наследования.
Решение:
Рецессивное сцепленное с Х-хромосомой наследование:
1) признак встречается относительно редко, не в каждом поколении;
2) признак встречается преимущественно у мужчин, причем у их отцов при-знак, обычно отсутствует, но имеется у дедов (прадедов) по материнской ли-нии;
3) у женщин признак встречается только тогда, когда он имеется и у их отца.

Рис. 8. Графическое изображение родословной с рецессивным сцепленным с Х-хромосомой типом наследования признака.

Символы, используемые при составлении графического изображения родословной:
- особь мужского пола, не имеющая изучаемого признака;
- особь женского пола, не имеющая изучаемого признака;
- особь мужского пола, имеющая изучаемый признак;
- особь женского пола, имеющая изучаемый признак;


- дети одной родительской пары (сибсы);

Задача 9
Определить тип наследования признака. Установить возможные генотипы всех членов родословной.

Рис. 9. Графическое изображение родословной с аутосомно-рецессивным типом ядерного наследования признака.

Решение:
Определение типа наследования признака:
Признак встречается относительно редко, не в каждом поколении; признак встречается и у детей, родители которых не имеют изучаемого признака; мужчины и женщины с изучаемым признаком встречаются с приблизительно одинаковой частотой (2 женщины и 3 мужчины). Если люди с изучаемым признаком встречаются в родословной редко, не в каждом поколении, и если признак встречается у человека, родители которого не имеют изучаемого признака, то можно думать, что изучаемый признак является рецессивным. Если особи разного пола, имеющие изучаемый признак, встречаются приблизительно с одинаковой частотой, например, одинаково часто или одинаково редко, то можно думать, что изучаемый признак является аутосомным, то есть обусловливающий его ген расположен в аутосоме.
Таким образом, можно предположить, что данное графическое изображение родословной принадлежит к аутосомно-рецессивному типу ядерного наследования признака.
Возможные генотипы всех членов родословной:
А – аллель доминантного гена;
а – аллель рецессивного гена.
Генотипа особей, имеющих данный признак (особь №3, №7, №9): (аа).
Геноипы основателей рода: особь №1(аа) и особь №2 (А.).
Генотипы особей: особи №3, №4, №6 (АА).
Генотип особи №5 (Аа).
Генотипы остальных особей можно представить так: (А.).

Задача 10

Решение:
Изучаемый признак встречается только у особей мужского пола в каждом поколении и передаётся от отца к сыну (если отец болен, то все сыновья тоже страдают данным заболеванием), то можно думать, что изучаемый ген находится в У-хромосоме. У женщин данный признак отсутствует, так как по родословной видно, что признак по женской линии не передаётся. Поэтому тип наследования признака: сцепленное с Y-хромосомой, или голандрическое наследование признака. Сцепленное с Y-хромосомой, или голандрическое, наследование характеризуется следующими признаками:
1. признак встречается часто, в каждом поколении;
2. признак встречается только у мужчин;
3. признак передается по мужской линии: от отца к сыну и т.д.
Возможные генотипы всех членов родословной:
Y a – наличие данной аномалии;
Y B – нормальное развитие организма (отсутствие данной аномалии).
Все мужчины, страдающие данной аномалией, имеют генотип: XY a ;
Все мужчины, у которых отсутствует данная аномалия, имеют генотип: XY B .
Ответ:
Сцепленное с Y-хромосомой, или голандрическое наследование.
Генотип прбанда: XY a .

Задача 11
Определите тип наследования, генотип пробанда в следующей родословной:

Решение:
Люди с изучаемым признаком встречаются в родословной редко, не в каждом поколении (только в четвёртом поколении), признак встречается у человека, родители которого не имеют изучаемого признака, то можно думать, что изучаемый признак является рецессивным. В родословной 1 женщина и 1 мужчина имеют изучаемый признак. Можно считать, что изучаемый признак с приблизительно равной частотой встречается и среди мужчин, и среди женщин. Это характерно для признаков, гены которых расположены не в половых хромосомах, а в аутосомах. Поэтому можно сделать второй предварительный вывод: изучаемый признак является аутосомным. А – доминантный ген (организм здоров); а – рецессивный ген (организм болен). Генотип пробанда (женский организм) будет иметь вид: «аа». Все организмы, страдающие данной аномалией, имеют генотип «аа», все организмы, у которых отсутствует аномальный признак, имеют генотип «А_».
Ответ:
Аутосомно-рецессивный тип наследования признака.
Генотип прбанда: аа.

Задача 12
Определите тип наследования, генотип пробанда в следующей родословной:

Решение:
Люди с изучаемым признаком встречаются часто, в каждом поколении; чело-век, имеющий изучаемый признак, рождается в семье, где обязательно хотя бы один из родителей имеет изучаемый признак. Поэтому можно сделать первый предварительный вывод: изучаемый признак является доминантным.
В родословной 5 женщин и 5 мужчин имеют изучаемый признак. Можно считать, что изучаемый признак с приблизительно равной частотой встречается и среди мужчин, и среди женщин. Это характерно для признаков, гены которых расположены не в половых хромосомах, а в аутосомах. Поэтому можно сделать второй предварительный вывод: изучаемый признак является аутосомным.
Таким образом, по основным особенностям наследование изучаемого признака в этой родословной можно отнести к аутосомно-доминантному типу. Кроме того, эта родословная не обладает набором особенностей, характерных для других типов наследования.
Определение генотипа пробанда:
А – доминантный ген (аномалия организма);
а – рецессивный ген (нормальное развитие организма).
Для изучаемого признака характерен аутосомно-доминантный тип наследования. Мальчик имеет изучаемый признак, признак имеется у сестры и у матери, а отсутствует у отца и у второй сестры, значит, мальчик гетерозиготен по данному признаку, ген «А» он получил от отца, а ген «а» - от матери. Генотип пробанда: «Аа».
Ответ:
Аутосомно-доминантный тип наследования признака.
Генотип прбанда: Aа.

Тщательно собрав данные о родословной, уточнив необходимые сведения о больных и обследовав нужных членов семьи, можно приступить к анализу родословной. При этом необходимо:

1. установить, является ли данный признак или заболевание единичным в семье или имеется несколько случаев данной патологии (семейный характер);
2. выделить лиц, подозрительных в отношении данного заболевания, и составить план их обследования и уточнения диагноза;
3. определить тип наследования и выяснить, по какой линии -- материнской или отцовской - идет передача заболевания;
4. выявить лиц, нуждающихся в медико-генетическом консультировании, определить клинический прогноз для пробанда и его больных родственников с учетом особенностей заболевания и его генетической характеристики;
5. разработать план лечения и профилактики, принимая во внимание индивидуальные и семейные особенности заболевания.

При анализе родословной врач может встретиться с генными и хромосомными болезнями, болезнями, в развитии которых участвуют как генетические, так и средовые факторы, "неизвестными" заболеваниями.

В связи с этим необходимо напомнить определение некоторых понятий и термины генетики, прежде всего "признак" и "ген". Понятие "признак" трактуется в генетике широко. Оно обозначает любые морфологические, физиологические, биохимические, патологические и другие свойства, процессы, реакции, в отношении которых существуют видовые, популяционные или индивидуальные различия между людьми. Вариации признаков обусловлены как генетическими, так и средовыми факторами. Термином "ген" называют элементарную единицу наследственности, контролирующую развитие отдельного наследственного признака. Со времени работ Менделя о свойствах генов судят по их действию - передаче наследственных признаков от родителей детям. Для удобства анализа родословных гены обозначают буквами латинского алфавита.

Передача признаков в нисходящем ряду поколений свидетельствует о высокой стабильности генов. Однако в отдельных случаях происходит изменение гена, называемое генной мутацией. При мутации ген превращается в свой аллель. Аллели представляют собой видоизменения или, по образному выражению Н. П. Дубинина, "изотопы" одного и того же гена. Аллели контролируют альтернативные вариации того же признака. Их принято обозначать одной и той же буквой, но в разном написании. Например, обозначив ген пигментации буквой В, аллельный ему ген отсутствия пигмента в волосах обозначают буквой b, показывая тем самым, что ген b является результатом мутации гена В. Если в популяции данный ген мутировал несколько раз, то образуется серия видоизменений исходного гена, состоящая из нескольких аллелей. Примером может служить ген J, контролирующий группы крови. Его аллель J A контролирует синтез антигена А, аллель J B - антигена В, а аллель J b - отсутствие этих антигенов в эритроцитах. То же относится к генам, обусловливающим наследственные болезни. Например, ген глухоты s является аллелем гена нормального слуха S, а ген гемофилии h - аллелем гена нормального свертывания крови Н.

Развитие молекулярной генетики привело к открытию тонкого химического строения гена и механизма его действия. В химическом отношении ген является участком гигантской молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Ее основные свойства: высокая стабильность строения, способность к самовоспроизведению и программированию биосинтеза специфических белков. Первичное действие каждого гена заключается в том, что он служит матрицей для синтеза одного определенного белка. Например, упоминавшийся выше ген пигментации В является матрицей для синтеза окислительного фермента, катализирующего превращение бесцветного хромогена (производное тирозина) в черный пигмент меланин. При мутации гена В возникает его аллель b, программирующий синтез измененного белка, который не обладает ферментными свойствами. У людей с геном b меланин не образуется, их кожа и волосы остаются бесцветными. Аналогично этому ген Н программирует синтез антигемофильного глобулина - белка, необходимого для нормального свертывания крови. Аллель этого гена h программирует синтез измененного белка, что приводит к патологии - гемофилии.

B состав каждого гена наряду с участком, программирующим биосинтез белка (экзон), входит участок, который выполняет регуляторные функции (интрон). Значение интрона выяснено еще не полностью. Однако очевидно, что он играет определенную роль в экспрессии гена, реализации его действия в клетке.

Прогресс цитогенетики дал возможность изучить свойства генов на клеточном уровне. Установлено, что гены локализованы в хромосомах и каждый из них занимает в ней строго определенное место - локус. При этом в данном локусе может быть только один из аллелей определенного гена, например, либо В, либо b, но не другие гены, которые находятся или в другом локусе той же хромосомы, или в иной хромосоме. Следовательно, каждая хромосома отличается от других не только формой и строением, но, что важнее, локализованными в ней блоками генов. Полный одиночный комплект генов, обусловливающих всю совокупность наследственных признаков, содержится в гаплоидном наборе хромосом и называется геномом. Такой комплект генов присутствует в гаметах - спермиях и яйцеклетках. В оплодотворенном яйце (зиготе) и во всех соматических клетках имеется двойной набор хромосом и, следовательно, двойной комплект генов, один из которых получен через яйцеклетку матери, а второй - через спермий отца. Это относится ко всем генам, локализованным в аутосомах (в отличие от генов половых хромосом, о которых будет сказано ниже).

Организмы, имеющие в диплоидном (двойном) наборе два одинаковых аллеля данного гена (например ВВ или bb), называются гомозиготными, а при различных аллелях (Вb)-гетерозиготными. У гетерозигот аллели могут взаимодействовать различным образом. Обычно один из них доминирует (преобладает) над другим - рецессивным аллелем, который у гетерозигот не проявляет своего действия.

Рассмотрим основные типы наследования моногенных болезней.

Aутосомно-доминантный тип наследования

В связи с тем что доминантные гены, детерминирующие развитие заболевания, в гомозиготном состоянии являются, как правило, летальными, все браки между больными и здоровыми членами семьи относятся к типу Аа X аа, где А - доминантный ген, определяющий развитие наследственного заболевания, а - рецессивный ген. Родословная при этом имеет следующие характерные признаки.

1. Каждый больной член семьи обычно имеет больного родителя.
2. Заболевание передается из поколения в поколение; больные есть в каждом поколении.
3. У здоровых родителей дети будут здоровы.
4. Заболеть могут и мужчины, и женщины в равной степени, поскольку ген локализуется в аутосоме.
5. Вероятность рождения больного ребенка, если болен один из родителей, равна 50 %.

На рис. 3 изображена родословная семьи, "пораженной" брахидактилией. Аномалия наблюдается в каждом поколении. От браков, где один из супругов имеет укороченные пальцы, а второй - нормальные, рождаются дети с аномалией. Это один из признаков доминантного наследования. Второй признак, подтверждающий доминантность гена, состоит в том, что от браков, в которых оба родителя имеют нормальное строение кисти (один брак во II поколении, четыре брака в III поколении), детей с брахидактилией нет. Аномалия в одинаковой степени имеется и у мужчины, и у женщины.

Указанные выше признаки характерны лишь для случаев "классического" аутосомно-доминантного типа наследования. Однако в практике нередки случаи, когда носители доминантного гена остаются фенотипически здоровыми или же заболевание у них носит стертый характер. В результате вид родословной изменяется и появляются пропуски поколений. В родословной семьи, изображенной на рис. 4, заболевание (хорея Гентингтона) прослеживается в каждом поколении. От браков, в которых один из супругов болен, а другой здоров, рождаются дети с этой аномалией. Это признаки аутосомно-доминантного типа наследования. Однако во II поколении от брака между здоровыми родителями появляется сын с патологией. Предположение о повторном возникновении аналогичной мутации в семье почти невероятно. Объяснить это можно тем, что ген данного заболевания обладает неполной пенетрантностью и у одного из родственников (II-3) не проявляется ("проскок поколения"), но он передал этот ген своему сыну.

Пенетрантность - это вероятность проявления гена. Она выражается в процентах заболевших от числа носителей. Так, если доминантный ген проявляется в фенотипе у всех его носителей, то его пенетрантность равна 100 %, в этом случае говорят о полной пенетрантности. Если среди носителей патологического доминантного гена болеют только 50%, то пенетрантность равна 50 %, если 25 % - то тоже 25 %.

Носительство доминантного гена без фенотипического проявления можно заподозрить у одного из родителей, если среди его потомков появились лица с соответствующей доминантной болезнью. Когда у здоровых родителей появился больной ребенок и в родословной есть еще другие случаи этой болезни, то можно предполагать, что у одного из родителей больного был патологический ген, который не пенетрировал, но был передан потомку.

Доминантный ген обладает еще и другим свойством, которое затрудняет установление аутосомно-доминантно-го типа наследования. Это различная экспрессивность. Понятие экспрессивности аналогично понятию тяжести заболевания. При очень низкой экспрессивности гена создается впечатление, что человек здоров, при высокой развивается тяжелая форма заболевания. Иногда в результате тщательного исследования всеми доступными клиническими и параклиническими методами удается поставить диагноз стертой формы доминантной болезни. Диагноз стертой формы правомочен только тогда, когда в данной семье встречаются выраженные клинические формы этого заболевания. Крайне вариабельной экспрессивностью обладает аутосомно-доминантный синдром Марфана. Можно встретить очень тяжелые его формы с типичной для синдрома триадой симптомов:

1. поражение костной системы (сколиоз, кифосколиоз, деформация грудины, арахнодактилия, астеническое телосложение, аномально высокий рост);
2. нарушение зрения (двусторонний вывих хрусталика);
3. патология со стороны сердечно-сосудистой системы (расширение аорты).

Наблюдаются также и стертые клинические формы, которые не диагностируются (астеническое телосложение, сколиоз I степени, арахнодактилия, небольшая миопия). Слабовыраженные клинические формы болезни могут легко пропускаться, тогда родословная также теряет свой "классический" вид: появляются пропуски поколений.

Учитывая эту особенность доминантного гена, желательно проводить личное обследование всех членов семьи (особенно подозрительных на носительство гена, исходя из генетической ситуации) с применением современных диагностических методов, чтобы не пропустить стертые клинические формы этого заболевания. На рис. 5 изображена родословная семьи, у членов которой наблюдается синдром Марфана. На рис. 5, а родословная представлена только с учетом выраженных клинических форм, а на рис. 5, б указаны случаи заболевания со стертой клинической картиной.

При аутосомно-доминантном типе наследования могут наблюдаться и спорадические случаи, т. е. ни в одном из предыдущих поколений никто не страдал данным заболеванием. Такие факты можно объяснить несколькими причинами: один из родителей пробанда болен, но в очень легкой форме. Исключив первую возможность, наиболее вероятным объяснением будет возникновение заболевания в данной семье в результате новой мутации.

Некоторые гены, локализованные в аутосомах, проявляют свое действие чаще либо у мужчин, либо у женщин. Это называется преимущественным поражением того или иного пола. Если же поражается только один пол, то это называется наследованием, ограниченным полом. Подагра и пресенильное облысение - примеры аутосомно-доминантного типа наследования с преимущественным поражением лиц мужского пола. Такое избирательное поражение мужчин связано с действием мужских половых гормонов. Гиппократ впервые заметил, что "евнухи не болеют подагрой и не становятся лысыми". Примером наследования, ограниченного полом, при котором поражаются только мужчины, является синдром тестикулярной феминизации, при этом женский фенотип формируется при мужском кариотипе (46XY). Причина этого синдрома - генная мутация, приводящая к периферической резистентности тканей к мужским половым гормонам. Хотя ген локализован в аутосоме, заболевают только лица мужского пола.

Аутосомно-рецессивный тип наследования

Основной особенностью рецессивного гена является то, что он проявляет свое действие только в гомозиготном состоянии. Поэтому в гетерозиготном состоянии он может существовать во многих поколениях, никак не проявляясь фенотипически. В результате первый больной рецессивной болезнью появляется через многие поколения после возникновения мутации (рис. 6), поскольку рождение больного ребенка возможно только в том случае, если оба родителя несут рецессивный ген болезни. Существуют три варианта таких браков:

1. aa X аа - все дети больные;
2. Аа X аа - 50 % детей будут больными (генотип аа), 50 % фенотипически здоровыми (генотип Аа), но будут носителями мутантного гена;
3. Аа X Аа - 25 % детей будут больными (генотип аа), 75% фенотипически здоровыми (генотипы АА и Аа), но 50% из них (генотип Аа) будут носителями патологического гена.

Все три типа браков возможны лишь в том случае, если рецессивный ген часто встречается среди населения. Следовательно, частота возникновения аутосомно-рецессивной болезни находится в прямой зависимости от степени распространенности мутантного гена. Частота рецессивных наследственных болезней особенно повышается в изолятах и популяциях, в которых очень много кровно-родственных браков (рис. 7).

Допустим, частота встречаемости рецессивного гена в популяции составляет 1:100. Поскольку вероятность встречи в супружеской паре гетерозиготных носителей мутантного гена равна произведению частот 1:100 1:100 = 1/10 000, а при таком типе брака вероятность рождения больного ребенка равна 25 % (1/4)> то частота возникновения болезни составит 1/10 000 1/4 = 1/40 000. Однако, если в брак вступают двоюродные брат и сестра, в семьях которых имеется этот ген, риск рождения больного ребенка возрастает в 10 раз. Это связано с тем, что двоюродные сибсы имеют 1/8 общих генов. Предположим, что именно у кого-то из них есть мутантный ген, тогда вероятность рождения ребенка с патологией составит 1/3200 (1/100 частота гена в популяциях 1/8 общих генов 1/4 вероятность рождения больного ребенка при аутосомно-рецессивном типе наследования).

Исходя из того, что общность генов у родителей и детей, братьев и сестер (кроме монозиготных близнецов), т. е. у родственников I степени родства, равна 50 % (1/2), можно вычислить показатели общности генов у родственников разных степеней родства (табл. 1).

Таким образом, вероятность рождения больного гомозиготного ребенка в семьях с кровно-родственным браком, имеющих рецессивный ген, значительно выше, чем при неродственных браках, поскольку "концентрация" гетерозиготного носительства в них выше, чем в общей популяции. Чем ниже распространенность рецессивного гена, тем чаще соответствующая рецессивная болезнь встречается среди детей от кровно-родственных браков. Об отрицательном влиянии таких браков на потомство свидетельствует и тот факт, что умственная отсталость среди детей от этих браков в 4 раза выше, чем в семьях с неродственными браками, и составляет 16%.

Итак, аутосомно-рецессивное наследование имеет следующие отличительные черты.

1. От здоровых родителей рождаются больные дети. Наиболее частый тип браков - это брак между гетерозиготными носителями (Аа X Аа), когда оба родителя фенотипически здоровы, но у них могут быть дети с гомозиготным генотипом.
2. От больного родителя рождаются здоровые дети. При вступлении в брак больного рецессивной болезнью со здоровым (тип брака обычно АА X аа) все дети будут здоровыми.
3. Болеют в основном сибсы (братья, сестры), а не родители - дети, как при доминантном типе наследования.
4. В родословной отмечается более высокий процент кровно-родственных браков.
5. Все родители больных детей являются гетерозиготными носителями патологического гена.
6. Одинаково часто болеют мужчины и женщины.
7. У гетерозиготных носителей соотношение больных и здоровых детей 1:3. Вероятность рождения больного равна 25 % для каждого последующего ребенка. Как и при доминантном типе наследования, это соотношение применимо для семей с большим числом детей или к сумме детей из многих семей с одной и той же рецессивной болезнью. Теоретически при браке между двумя гетерозиготными носителями в 75 % семей с одним ребенком этот ребенок будет здоров, в 56 % семей с двумя детьми оба ребенка будут здоровы, но только 32 % семей с 4 детьми будут иметь всех здоровых детей.

При подсчете частоты лиц с рецессивной болезнью нужно учесть, что определенное число семей будет иметь только здоровых детей и в поле зрения врача не попадает. Если это не принять во внимание, то частота больных будет значительно превышать ожидаемые 25 % (табл. 2).

Как уже отмечалось, наиболее распространенный тип брака при аутосомно-рецессивном типе наследования - это брак между гетерозиготными носителями. Тогда все указанные особенности будут в родословных соблюдены. Однако, в некоторых случаях при наличии в семье аутосомно-рецессивной болезни родословная может "принять вид" псевдодоминантного типа наследования. Это может быть в двух случаях:

1. заболевание обусловлено часто встречающимся рецессивным геном;
2. заболевание обусловлено редко встречающимся рецессивным геном, но в семье высокий процент родственных браков (рис. 8).

Если патология, обусловленная рецессивным геном, не влияет на жизнеспособность организма и достаточно распространена в популяции, то возможны браки между двумя лицами с аутосомно-рецессивной болезнью. От брака этого типа (аа X аа) все дети будут обладать данным патологическим фенотипом. Например, от брака двух альбиносов все дети будут альбиносами (рис. 9). На родословной рис. 8 изображено наследование алкаптонурии - аутосомно-рецессивной болезни. Вследствие большой частоты родственных браков в семье вид родословной напоминает таковой при доминантном типе наследования (псевдодоминантный тип).

При аутосомно-рецессивном типе наследования, как и при аутосомно-доминантном, возможны различные степень экспрессивности признака и частота пенетрантности.

Наиболее часто рецессивные болезни встречаются в семьях спорадически. В этом случае появление больного ребенка или может быть результатом первого в семье брака между гетерозиготными родителями, или может произойти в браке гетерозиготного носителя со здоровым, в половой клетке которого произошла первичная мутация. Для того, чтобы правильно оценить спорадический случай рецессивной болезни для установления степени риска рождения других больных детей, необходимо определить гетерозиготное носительство. В настоящее время разработаны тесты, с помощью которых можно выявить тонкие фенотипические различия у гетерозиготных носителей и здоровых лиц.

Х-cцепленный тип наследования

Гены, локализованные в хромосоме X, так же как и при аутосомном наследовании, могут быть доминантными и рецессивными. Главной особенностью X-сцепленного типа наследования является отсутствие передачи соответствующего гена от отца к сыну, так как мужчины, будучи гемизиготными (имеют только одну хромосому X), передают свою хромосому X только дочерям. Если в хромосоме X локализуется доминантный ген, такой тип наследования называется Х-сцепленным доминантным. Для него характерны следующие признаки.

1. Если болен отец, то все его дочери будут больными, а все сыновья здоровыми.
2. Больными дети будут только в том случае, если болен один из родителей.
3. У здоровых родителей все дети будут здоровы.
4. Заболевание прослеживается в каждом поколении.
5. Если мать больна, то вероятность рождения больного ребенка равна 50 % независимо от пола.
6. Болеют как мужчины, так и женщины, но в целом больных женщин в семье в 2 раза больше, чем больных мужчин.

Анализ родословной, изображенной на рис. 10, показывает, что признак коричневой окраски эмали зубов наследуется по доминантному типу. Об этом свидетельствует то, что дети с коричневыми зубами рождаются от браков, в которых один из родителей болен, а другой здоров. В случае, если оба родителя имеют нормальную окраску зубов, дети также не имеют этой аномалии (две семьи из IV поколения). Но обращает на себя внимание IV поколение: из 12 сибсов 4 имеют нормальную окраску зубов, а 8 - коричневую. Мать этих детей имела белые зубы, а отец - коричневые. Важно то, что нормальную окраску эмали унаследовали только мужчины этого поколения, а все женщины унаследовали дефект окраски эмали. Почему же данный ген унаследовали только женщины? Следует предположить, что ген коричневой окраски эмали зубов находится в хромосоме X. Только в этом случае он не мог оказаться у сыновей, но обязательно должен был попасть к дочерям. При этом он проявился у всех дочерей. Следовательно, это X-сцепленное доминантное наследование.

При локализации в хромосоме X рецессивного гена тип наследования называется ^-сцепленным рецессивным. Для этого типа характерно следующее.

1. Заболевают преимущественно лица мужского пола.
2. Заболевание наблюдается у мужчин - родственников пробанда по материнской линии.
3. Сын никогда не наследует заболевание отца.
4. Если пробанд женщина, ее отец обязательно болен, а также больны все ее сыновья.
5. От брака больных мужчин и здоровых женщин все дети будут здоровы, но у дочерей могут быть больные сыновья.
6. При браке между здоровым мужчиной и гетерозиготной женщиной вероятность рождения больного ребенка составляет 50 % для мальчиков и 0 % для девочек.

Из представленной на рис. 11 родословной видно, что болеют только мужчины. Отсюда можно предположить, что ген болезни сцеплен с полом. Больные дети, как правило, рождаются у здоровых родителей. Следовательно, ген анализируемой болезни рецессивный. В то же время от браков больных мужчин со здоровыми женщинами дети независимо от пола оказываются здоровыми. Это возможно в том случае, когда рецессивный ген болезни находится в хромосоме X. У мужчин хромосома X только одна и рецессивный ген не может быть подавлен, у женщин же две хромосомы X. Поэтому, если женщина унаследует от отца эту хромосому X с геном болезни, то доминантный ген нормы другой хромосомы X, полученной от матери, "подавит" ген болезни.

В некоторых случаях определить тип наследования при Х-сцепленном рецессивном наследовании бывает трудно. Например, в представленной на рис. 12 родословной наблюдается мужское бесплодие. Заболевание передается женщинами, которые здоровы, но не известно, будет ли развиваться бесплодие у женщин в гомозиготном состоянии гена. В данном случае нельзя исключить аутосомно-доминантный тип наследования, ограниченный мужским полом.

Гены, локализованные в непарном участке хромосомы У, которых в хромосоме X нет, наследуются по голандрическому типу - всеми сыновьями пораженного отца, а его дочери остаются здоровыми, так как они никогда не получают хромосомы Y отца.

Многие случаи полиморфизма признаков человека обусловлены действием двух (или нескольких) пар неаллельных генов, причем при сочетании определенных генов возникает качественно новый признак. Среди таких явлений наибольшее значение имеет олигогенно-компле-ментарное наследование. В этом случае развитие признака определяется двумя (или несколькими) аллелями из различных пар; например, аллели одной пары обусловливают наличие или отсутствие фермента, а аллели другой пары - наличие или отсутствие соответствующего субстрата. Признак развивается лишь тогда, когда в сочетании комплементарных аллелей аллель одной из пар обусловливает наличие фермента, а аллель из другой пары - наличие субстрата.

В 30-50-е годы предполагали, что большинство как нормальных, так и патологических признаков человека передается по тому или иному из рассмотренных выше типов наследования. Однако, развитие методов медикостатистического анализа и увеличение разрешающей способности генетико-биохимических методик на рубеже 60-70-х годов привели к пересмотру типа наследования многих признаков (особенно болезней) в пользу так называемого полигенного наследования. Это, в свою очередь, позволило в дальнейшем сформулировать чрезвычайно важную для современной медицинской генетики концепцию о существовании болезней с наследственным предрасположением.

В связи с тем значением, которое придается в настоящее время полигенному (мультифакториальному) наследованию, остановимся на нем подробнее.

Мультифакториальное наследование

Часто развитие отдельного признака детерминировано многими парами генов, доминантные аллели которых, действуя на признак в одном и том же направлении, как бы суммируют свое влияние (аддитивное действие). Влияние каждого гена может быть очень слабым, но их совокупное действие обусловливает значительную выраженность признака. Полигенное наследование объясняет, во-первых, наследование количественных признаков (например, роста, массы тела, многих фармакокинетических констант), во-вторых, качественных особенностей (например, язвенной и гипертонической болезни, диабета, шизофрении). В последнем случае часто говорят об аддитивно-полигенном наследовании с пороговым эффектом: новое качественное состояние (болезнь) достигается лишь тогда, когда суммарное действие аллелей превышает определенный "порог", необходимый для развития признака.

Применительно к болезням с наследственным предрасположением это означает, что отмечаемое в популяции альтернативное распределение по фенотипам "больной" - "здоровый" на самом деле отражает не наблюдаемое непосредственно распределение индивидов популяции по вероятности заболевания (по предрасположению к нему или, как недавно стали говорить, по "подверженности"). При этом подверженность, которая в общем случае может рассматриваться как количественный признак, обусловлена действием как генетических, так и средовых факторов; их совместное влияние в конечном итоге и определяет проявление (болезнь) или непроявление (здоровье) фенотипа [Гиндилис В. М., Финогенова С. А., 1978; Falconer D., 1960]. Иначе говоря, патологический фенотип проявляется тогда, когда суммарное действие генетических и средовых факторов достигает или превышает некоторое пороговое значение подверженности. При этом все индивиды, обладающие патологическим фенотипом (больные), располагаются на шкале подверженности выше (дальше) этого порогового значения, т. е. заполняют собой "хвост" популяционного распределения (рис. 13).

Анализируя теоретическую модель, изображенную на рис. 13, можно сделать следующий вывод: как и при иных типах наследования, полигенная модель также предполагает, что вероятность заболевания среди родственников лиц, страдающих болезнями с наследственным предрасположением, много выше, чем в общей популяции. Эта вероятность становится больше и в связи с тем, что родственники больных (особенно I степени родства) часто имеют общую с ними среду обитания. Между тем порог подверженности, этот своеобразный Рубикон, может быть перейден не только в результате "набора" соответствующей генетической информации, но и под влиянием определенных факторов, способных спровоцировать развитие патологического фенотипа на фоне такой наследственной информации, которая в других условиях никогда бы не реализовалась. Так получает теоретическое обоснование эмпирическая и часто не слишком обдуманная рекомендация врачей "переменить образ жизни". По сути дела для близких родственников больных с наследственными болезнями такой совет может стать, как будет показано ниже, важным профилактическим мероприятием. Это приобретает особое значение, поскольку мультифакториальные болезни или болезни с наследственным предрасположением составляют в настоящее время 92 % от общей патологии человека.

Мультифакториальные болезни при всем их разнообразии характеризуют некоторые общие черты:

1. высокая частота в популяции;
2. существование клинических форм, образующих непрерывный ряд от скрытых субкли-нических до резко выраженных проявлений;
3. более раннее начало и некоторое усиление клинических проявлений в нисходящих поколениях;
4. значительные половые и возрастные различия в популяционной частоте нозологических форм;
5. относительно низкий уровень конкордантности по манифестным проявлениям болезни у монозиготных близнецов (60 % и ниже), тем не менее существенно превышающий соответствующий уровень у дизиготных близнецов;
6. несоответствие закономерностей наследования простым менделевским моделям;
7. зависимость степени риска для родственников больного от частоты болезни в популяции (она тем выше, чем реже встречается данное заболевание), риск возрастает с рождением каждого следующего больного, кроме того, он повышается по мере увеличения степени тяжести болезни пробанда;
8. сходство клинических и других проявлений болезни у ближайших родственников и пробанда, что отражает коэффициент наследуемости (для полигенных болезней он превышает 50-60%).

К настоящему времени, кроме упомянутой модели полигенного наследования с пороговым проявлением, предложено несколько других. Все они основаны на определении степени накопления повторных случаев заболевания в семье в сравнении с частотой болезни в общей популяции. Одна из них исходит только из аддитивного действия генов. Она основана на предположении, что все гены системы, определяющие развитие болезни, подвержены минимальным мутациям, которые дополняют друг друга. При этом проявление патологического признака в семье может меняться от нулевого до максимального в зависимости от количества генов, подвергшихся мутациям. Другая модель предполагает, что на фоне аддитивного действия нескольких мутантных генов заболевание может возникнуть в результате влияния одного так называемого главного гена.

Применительно к наиболее широко распространенным в популяции человека мультифакториальиым заболеваниям клинико-генетический метод решает следующие задачи.

1. Суммарная оценка вклада наследственности в причины возникновения и закономерности развития болезни.
2. Идентификация конкретных генетических факторов предрасположенности к развитию болезней.
3. Изучение генетических основ клинической вариабельности и генетической гетерогенности болезней (наличие нескольких форм в пределах какой-либо патологии)

Конечными задачами такого анализа являются описание исследуемого заболевания в точных генетических терминах, т. е. выделение моногенных и мультифакториальных форм, и создание на этой основе генетической классификации. Выделение разных с этиологической точки зрения форм исследуемой нозологической единицы открывает возможность дифференцированного патогенетического (а при известном биохимическом дефекте и этиологического) лечения, а также индивидуального прогнозирования, первичной и вторичной профилактики. Поэтому для дифференциальной диагностики моногенных болезней и разных форм мультифакториальных болезней внутри одной семьи, кроме клинико-генеалогического анализа, необходимо также определение коэффициента наследуемости. Последний отражает вклад (долю) генетических факторов в развитие болезни при совместном действии генотипических и средовых факторов. Мульти-факториальные болезни характеризуются коэффициентом наследуемости более 50%, моногенные - 100%.

В простейшем варианте коэффициент наследуемости болезни представляет собой отношение фактически наблюдаемых патологических признаков к теоретически ожидаемой частоте их проявления в семье или является отношением наблюдаемой фенотипической корреляции между родственниками (с) и ожидаемой с учетом доли общих признаков у родственников (k). Коэффициент обычно выражается в процентах. Как отмечалось выше, при аутосомно-доминантном типе наследования проявляемость болезни у лиц I степени родства (родители - дети, братья - сестры) составляет 0,5 (т. е. больны 50 % родственников), для лиц II и III степени родства - соответственно 0,25 и 0,125. В этом случае коэффициент наследуемости будет равен 100%, так как речь идет об исключительно генетической природе болезни, т. е. о наследовании одного доминантного гена или суммы доминантных генов с аддитивным эффектом. Но так как мультифакториальные болезни проявляются под воздействием не только наследственных, но и неблагоприятных факторов внешней среды, коэффициент наследуемости будет всегда ниже 100%, наблюдаемое сходство между родственниками будет меньше теоретически ожидаемого. Для выяснения фенотипического сходства (r) определяют число признаков болезни у двух или нескольких ближайших родственников (I степень родства), выделяя общие однотипные признаки:

N 1,2 r = --------------- n 1 + n 2 - n 1,2
где n 1,2 - число признаков, общих для родственников; n 1 - число признаков у одного родственника; n 2 - число признаков у второго и т. д. родственников (показатель Роджерса - Танимото). В таком случае коэффициент наследуемости (h) болезни для родственников I степени родства: h 2 = r/0,5 x 100; для родственников II степени родства: h 2 = r/0,25 x 100

В последние годы изучение роли наследственных факторов в генезе мультифакториальной патологии характеризуется выраженным клинико-генетическим направлением. Основные усилия направлены на выявление генетической гетерогенности мультифакториальных болезней и признаков. Так например, выделяемые в пределах традиционной классификации формы язвенной болезни дуоденальная язва и язва желудка и их возрастные варианты являются мультифакториальными болезнями с полигенной детерминацией наследственной компоненты предрасположения. При изучении язвенной болезни с началом во взрослом возрасте (после 18 лет) показано, что по сравнению с язвой желудка дуоденальная язва является генетически более отягощенной формой. В свою очередь детская форма дуоденальной язвы является генетически еще более отягощенной, чем взрослая форма, и представляет собой среди всех разновидностей болезни форму с наибольшим вкладом генетических факторов (степень генетической обусловленности 74%, см. Приложение).

Перспективным направлением в изучении генетики таких заболеваний также является обнаружение ассоциации между ними и генетическими маркерами (моногенно наследуемыми признаками), по наличию которых можно было бы затем судить о предрасположенности к данной мультифакториальной болезни. Особенности диагностики, клиники, лечения и профилактики мультифакториальных болезней в отличие от моногенных и хромосомных представлены в табл. 3.

Шабалин А.

Исследовательская работа Шабалина А. «Родословная моей семьи» помогает глубже понять генеалогический метод изучения своей родословной, понять характер наследования определенного признака (в моей работе цвет волос) и оценить вероятность его появления в будущем у членов семьи. Работа содержит материал о генеалогическом методе изучения генетики человека (диагностика, суть метода, умение составлять родословную и т. д.), также в работе даны результаты проведенных исследований, схема генеалогического древа моей семьи и даны выводы по теме моей работы. В работе были использованы устные источники, данные о рождениях, бракосочетаниях, смертях из личного архива семьи Шабалиных-Васильевых.

Скачать:

Предварительный просмотр:

Муниципальное казенное общеобразовательное учреждение

«Школа-интернат среднего общего образования» с.Самбург Пуровского района.

Исследовательская работа по биологии

тема: «Родословная моей семьи».

с. Самбург, 2012 г

Шабалин А.

Научная статья (описание работы)

1. Генеалогический метод изучения генетики человека

1.1. Диагностика

По мере улучшения качества медицинской помощи наследственные заболевания приобретают все больший удельный вес в общей патологии человека. При этом наследственные болезни диагностируются не всегда, даже в клинических условиях. Диагностика наследственной патологии – сложный и трудоемкий процесс. В медицинской генетике применяются как клинические и параклинические, так и специальные генетические методы. Для установки диагноза ненаследственного заболевания достаточно общего клинического и лабораторного обследования. Общие клинические методы также позволяют диагностировать наиболее известные и распространенные наследственные заболевания, поскольку их клиническая картина была хорошо известна еще до установления наследственной природы (синдром Дауна). Но и в этих случаях возможны диагностические ошибки. Постановка диагноза происходит в два этапа: общее клиническое обследование больного в соответствии с современными требованиями и при подозрении на наследственную болезнь проведение специализированного дифференциально-диагностического обследования. Полного клинического обследования обычно достаточно для диагностики таких наследственных заболеваний, как ахондроплазия, хорея Гентингтона, ретин бластома. Однако широкий клинический полиморфизм наследственных болезней, их фенокопии, частичное совпадение симптомов разных заболеваний (наследственных и ненаследственных), необходимость выявления гетерозиготных носителей требуют применения специальных генетических диагностических методов, которые всегда более точны, чем клинические. Рассмотрим их подробнее.

1.2. Суть метода

Генеалогический метод относится к наиболее универсальным методам в медицинской генетике. Этот метод помог установить закономерности наследования очень большого числа самых различных признаков у человека, как нормальных, подобных цвету глаз, цвету и форме волос и т.п., так и сопутствующих наследственным болезням. Генеалогический метод – метод родословных. Он основан на составлении и анализе родословных, при помощи чего возможно прослеживание болезни (или признака) в семье или роду. В медицинской генетике этот метод называется клинико-генеалогическим. Суть метода сводится к выявлению родословных связей и прослеживанию патологического признака среди дальних и близких прямых и непрямых родственников. С его помощью может быть установлена наследственная обусловленность изучаемого признака, а также тип его наследования. Этот метод позволяет изучить интенсивность мутационного процесса, оценить экспрессивность и пенетрантность аллеля. Он складывается из двух этапов: составления родословной и генеалогического анализа.

1.3. Составление родословной

При составлении родословной исходным является человек – пробанд, родословную которого изучают. Как правило, это и есть больной, или носитель признака, наследование которого необходимо изучить. Родословная может собираться по одному или нескольким признакам. В последнем случае может быть выявлен сцепленный характер их наследования, что используется при составлении хромосомных карт. В зависимости от цели исследования родословная может быть полной или ограниченной. Необходимо все же стремится к наиболее полному составлению родословных, а для этого необходимы сведения не менее чем о 3-4 поколениях семьи пробанда. Составление родословной сопровождается краткой записью о каждом члене родословной с точной характеристикой его родства по отношению к пробанду (легенда родословной). Необходимо также отмечать обследованных и необследованных на наличие исследуемого признака. Получение сведений о родственниках - непростая задача. Пациенты зачастую не знают о болезнях родственников или предоставляют неверные сведения. Для получения более точных сведений применяют анкетирование, а иногда и полное клиническое и лабораторно-генетическое обследование родственников.

1.4. Изучение родословной

При анализе родословных в первую очередь необходимо установление наследственного характера признака. Если в родословной встречается один и тот же патологический признак несколько раз (на протяжении нескольких поколений), то, вероятно, он имеет наследственную природу. Далее необходимо установить тип наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный доминантный или рецессивный, Y-сцепленный). Определение типа наследования в конкретной родословной является серьезной генетической задачей, для ее решения врач должен иметь специальную подготовку.

Существует несколько методов изучения генетики человека: близнецовый, цитогенетический, популяционный, онтогенетический; один из самых интересных и доступных – генеалогический. Он основан на прослеживании какого-либо нормального или патологического признака в ряду поколений, с указанием родственных связей между членами родословной. Генетический метод – это изучение наследственных признаков человека по родословным. Он был предложен конце XIX века Ф. Гальтоном, а система обозначений в родословных была предложена Г. Юстом в 1937 году. Известный американский генетик Курт Штерн считал, что все люди на земле связаны между собой той или иной степенью родства.

Генеалогический анализ является самым распространенным, наиболее простым и одновременно высоко информативным методом, доступным каждому, кто интересуется своей родословной и историей своей семьи.

Основателем генеалогического метода изучения наследственности считается немецкий историк О. Лоренц, опубликовавший в 1898 году учебник генеалогии, в котором рассматриваются закономерности происхождения различных семейных заболеваний. В 1912 году американский евгенический институт впервые опубликовал образцы прямолинейных родословных таблиц, которые используются до настоящего времени, не претерпев, практически, никаких изменений.

Основные закономерности наследственности, установленные для живых организмов, универсальны и в полной мере справедливы и для человека. Вместе с тем как объект генетических исследований человек имеет свои преимущества и недостатки.

Для людей невозможно планировать искусственные браки. Еще в 1923 г. Н.К. Кольцов отмечал, что "...мы не можем ставить опыты, мы не можем заставить Нежданову выйти замуж за Шаляпина только для того, чтобы посмотреть, какие у них будут дети". Однако эта трудность преодолима благодаря прицельной выборке из большого числа брачных пар тех, которые соответствуют целям данного генетического исследования.

В значительной мере затрудняет возможности генетического анализа человека большое число хромосом - 2п=4б. Однако разработка новейших методов работы с ДНК, метода гибридизации соматических клеток и некоторых других методов устраняют эту трудность.

1. Результаты исследований.

Изучать родословные великих людей, наших соотечественников занимательно, полезно, патриотично, но не менее увлекательно, интересно и важно заняться изучением и составлением собственной родословной, узнать, ветвью какого древа являешься ты и где твои корни…

Я работал над составлением родословной своей семьи почти год. Информацию о своих предках я узнавал в основном из рассказов родителей, бабушки, дедушки.

Когда-то свою генеалогию знали многие семьи, что помогало установить закономерности наследования многих признаков.

При составлении генеалогического древа я рассматривал подробно лишь его составляющую по материнской линии, так как информацию о папиной родне было получить достаточно трудно: они живут далеко, необходимо больше времени. Но я этим займусь в ближайшее время.

В своей работе над родословной я проследил наследование цвета волос (светлые волосы).

Работая над составлением родословной моей семьи, я выяснил, что корни ее уходят к двум родоначальным фамилиям – это семья Васильевых и семья Богдановых. Мой прадедушки по маминой линии Васильев С. П. и Богданов А. Я., мои прабабушки – Кидакова А. Я. и Колодешникова А. С. В семье Васильевых было девять детей, из которых живы сейчас четверо, в том числе и мой дедушка Васильев В. С. (1951г.р.). В семье Богдановых было трое детей, из которых жива только моя бабушка Васильева Т. А. (1950г.р.). У моих бабушки и дедушки двое детей Шабалина С. В. (моя мама) и Васильев А. В.

У моего дедушки Васильева В. С. темный цвет волос, а у бабушки Васильевой Т.А. светлые волосы. Оба ребенка дедушки и бабушки – моя мама и мой дядя имеют светлые волосы. Отсюда можно сделать вывод по моей работе, что в моей семье по материнской линии светлый цвет волос доминантный, а темный – рецессивный (схема 1)

Схема 1.

1. Вывод.

У моего дедушки Васильева В.С. темный цвет волос, а у бабушки Васильевой Т. А. светлые волосы. Оба ребенка дедушки и бабушки – моя мама и мой дядя имеют светлые волосы. Отсюда можно сделать вывод по моей работе, что в моей семье по материнской линии светлый цвет волос доминантный, а темный – рецессивный.

Эта работа очень увлекла не только меня, но и всех моих родственников. Думаю продолжить свои исследования выяснением состояния здоровья всех членов нашей семьи с целью выявления наследственной предрасположенности к тем или иным заболеваниям. Полученный результат далеко не окончательный. В скором времени древо нашего рода обретет новые ветви, а я узнаю новую интересную информацию о своих родственниках.

Исследовательская работа «Родословная моей семьи»

Шабалин А.Н.

ЯНАО, село Самбург, муниципальное казенное общеобразовательное учреждение «Школа-интернат среднего (полного) общего образования» с. Самбург Пуровского района, 11б класс

Используемая литература и источники.

1. Биология и экология. 10-11 классы: проектная деятельность учащихся/ авт. сост. М.В. Высоцкая. – Волгоград: Учитель, 2008.
2. Карпов Е. Учебно-исследовательская деятельность в школе. – М.: Просвещение, 2001 г.
3. Слайд 2

   Цель: познакомится с генеалогическим методом изучения родословных, научиться составлять генеалогическое древо своей семьи. Актуальность. Когда-то свою генеалогию знали только аристократические семьи. Позже их родословные очень пригодились науке – помогли установить закономер-ности наследования многих заболеваний. Русский философ Флоренский считал генеалогию своеобразной педагогикой: « История рода должна давать нравственные уроки и задачи». Он призывал к активному познанию своего рода, утверждал, что перед каждым родом стоит «заданная» ему историческая задача, которую он «призван решать». Не потерял значение этот призыв и в сегодняшнее время.

   Существует несколько методов изучения генетики человека: близнецовый, цитоге-нетический, популяционный, онтогенети-ческий; один из самых интересных и доступных – генеалогический. Он основан на прослеживании какого-либо нормального или патологического признака в ряду поколений, с указанием родственных связей между членами родословной. Генетический метод – это изучение наследственных признаков человека по родословным. Он был предложен конце XIX века Ф. Гальтоном, а система обозначений в родословных была предложена Г. Юстом в 1937 году. Известный американский генетик Курт Штерн считал, что все люди на земле связаны между собой той или иной степенью родства.

   Генеалогический анализ является самым распространенным, наиболее простым и одновременно высоко информативным методом, доступным каждому, кто интересуется своей родословной и историей своей семьи. Основателем генеалогического метода изучения наследственности считается немец-кий историк О. Лоренц, опубликовавший в 1898 году учебник генеалогии, в котором рассматриваются закономерности происхождения различных семейных заболеваний. В 1912 году американский евгенический институт впервые опубликовал образцы прямолинейных родословных таб -лиц, которые используются до настоящего времени, не претерпев, практически, никаких изменений.

   При составлении генеалогического древа я рассматривал подробно лишь его составляющую по материнской линии, так как информацию о папиной родне было получить достаточно трудно: они живут далеко, необходимо больше времени. Но я этим займусь в ближайшее время. В своей работе над родословной я проследил наследование цвета волос (светлые волосы).

   Кидакова А.Я. 1917 г.р. Темные волосы Василий С. П. 1916 г.р. Темные волосы Колодешникова А.С. Богданов А.Я. Васильев В.С. 1951 г.р. Темные волосы Васильева Т.А. 1950 г.р. Светлые волосы Шабалин Н.Л. 1968 г.р. Светлые волосы Шабалина С.В. 1973 г.р. Светлые волосы Васильев А.В. Светлые волосы Васильева О.В. Шабалин Алексей 1994 г.р. Светлые волосы РОДОСЛОВНАЯ СЕМЬИ ШАБАЛИНА АЛЕКСЕЯ

   ВЫВОД: У моего дедушки Васильева В. С. темный цвет волос, а у бабушки Васильевой Т. А. светлые волосы. Оба ребенка дедушки и бабушки – моя мама Шабалина С. В. и мой дядя Васильев А. В. имеют светлые волосы. Отсюда можно сделать вывод по моей работе, что в моей семье по материнской линии светлый цвет волос доминантный, а темный – рецессивный.

   СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!

   Источники и литература: Биология и экология. 10-11 классы: проектная деятельность учащихся/ авт. с ост. М.В. Высоцкая. – Волгоград: Учитель, 2008. Карпов Е. Учебно-исследовательская деятельность в школе. – М.: Просвещение, 2001 г. Устные источники, данные о рождениях, бракосочетаниях, смертях из личного архива семьи Шабалиных-Васильевых.