Транспорт лекарственных средств через плаценту - сложная и малоисследованная проблема. Плацентарный барьер в функциональном отношении сходен с гематоликворным. Однако избирательная способность гематоликворного барьера осуществляется в направлении кровь-спинномозговая жидкость, а плацентарный барьер регулирует переход веществ из крови матери к плоду и в обратном направлении.

Плацентарный барьер существенно отличается от других гисто-гематических барьеров тем, что участвует в обмене веществами двух организмов, обладающих значительной самостоятельностью. Поэтому плацентарный барьер не относится к типичным гисто- гематическим барьерам, однако осуществляет важную роль в защите развивающегося плода.

Морфологическими структурами плацентарного барьера являются эпителиальный покров хорионических ворсин и эндотелий капилляров, располагающихся в них. Синцитиотрофобласт и цитотрофобласт обладают высокой активностью в отношении всасывания и ферментативной активности. Такие свойства указанных слоев плаценты в значительной мере определяют возможность проникновения веществ. Существенную роль в этом процессе играет активность ядер, митохондрий, эндоплазматической сети и других ультраструктур клеток плаценты. Защитная функция плаценты ограничена определенными пределами. Так, переход от матери к плоду белков, жиров, углеводов, витаминов, электролитов, постоянно содержащихся в крови матери, регулируется механизмами, возникшими в плаценте в процессе фило- и онтогенеза.

Исследования трансплацентарного транспорта лекарств проводилось, главным образом, на средствах, применяемых в акушерстве. Имеются полученные в экспериментах с химическими веществами доказательства, иллюстрирующие быстрый переход от матери к плоду этилового спирта, хлоралгидрата, газообразных анестетиков общего действия, барбитуратов, сульфамидов и антибиотиков. Есть также косвенные доказательства поступления через плаценту морфина, героина и других наркотиков, так как у новорожденных детей от матерей- наркоманок обнаруживаются симптомы абстиненции .

Более 10 000 детей с деформациями конечностей (фокоме- лия) и другими патологическими признаками, рожденных женщинами, принимавшими талидомид во время беременности, являются еще одним печальным доказательством трансплацентарного переноса лекарств.

Перенос лекарственных веществ через плацентарный барьер происходит по всем рассмотренным выше механизмам, из которых наибольшее значение имеет пассивная диффузия. Не- диссоциированные и неионизированные вещества переходят через плаценту быстро, а ионизированные - с трудом. Облегченная диффузия в принципе возможна, но для конкретных препаратов она не была доказана.

Скорость переноса также зависит от размера молекул, так как плацента непроницаема для веществ с молекулярной массой более 1000. Это объясняется тем, что диаметр поры в плаценте не превышает 10 нм и потому через них проникают только низкомолекулярные вещества. Такая преграда особенно важна при недлительном использовании некоторых веществ, например, блокаторов нервно-мышечных синапсов. Однако при длительном использовании многие препараты могут постепенно проникать в организм плода.

Наконец, посредством пиноцитоза могут проникать белки типа гамма-глобулина.

Червертичные аммониевые основания, а также миорелак- санты (декаметонит, сукцинилхолин) проникают через плаценту с трудом, вследствие высокой степени их ионизации и низкой растворимости в липидах.

Из организма плода препараты выводятся посредством обратной диффузии через плаценту и почечной экскреции в амниотическую жидкость. Поэтому содержание чужеродного вещества в организме плода мало отличается от материнского. Учитывая тот факт, что в организме плода связывание препаратов с белками крови ограниченно, их концентрация на 10-30 % ниже, чем в крови матери. Однако липофильные соединения (тиопентал) накапливаются в печени и жировой ткани плода .

В отличие от других барьерных функций, проницаемость плаценты широко варьирует в процессе беременности, что связано с возрастающими потребностями плода. Существуют данные об увеличении проницаемости к концу беременности. Это связано с изменениями в структуре пограничных мембран, в том числе с исчезновением цитотрофобласта и постепенным истончением синтициотрофобласта ворсин плаценты. Проницаемость плаценты во второй половине беременности увеличивается не ко всем веществам, вводимым в организм матери. Так, проницаемость бромида натрия, тироксина и оксациллина выше не в конце, а в начале беременности. По-видимому, равномерное или ограниченное поступление к плоду ряда химических веществ зависит не только от проницаемости плацентарного барьера, но также от степени развития важнейших систем плода, регулирующих его потребности и процессы гомеостаза.

Зрелая плацента содержит набор ферментов, катализирующих метаболизм лекарственных средств (CYP) и транспортные белки (OCTNl/2, OCN3, ОАТ4, ENTl/2, P-gp). Ферменты могут продуцироваться в процессе беременности, поэтому следует принимать во внимание метаболические процессы, происходящие в плаценте, а также длительность использования препаратов при решении вопроса о возможности воздействия на плод циркулирующего в крови беременной вещества.

Обсуждая роль гисто-гематических барьеров в избирательном распределении лекарственных средств в организме, необходимо отметить, по крайней мере, еще три фактора, влияющих на этот процесс. Во-первых, оно зависит от того, находится ли лекарство в крови в свободной или связанной с белками форме. Для большинства гисто-гематических барьеров связывающаяся форма вещества является препятствием для их поступления в соответствующий орган или ткань. Так, содержание сульфонамидов в спинномозговой жидкости коррелирует только с той частью, которая находится в крови в свободном состоянии. Аналогичная картина отмечена для тиопентала при изучении его транспорта через гемато-офтальмический барьер .

Во-вторых, некоторые содержащиеся в крови и тканях или введенные извне биологически активные вещества (гистамин, кинины, ацетилхолин, гиалуронидаза) в физиологических концентрациях снижают защитные функции гисто-гематических барьеров. Противоположное действие оказывают катехоламины, соли кальция, витамин Р.

В-третьих, при патологических состояниях организма гисто- гематические барьеры нередко перестраиваются, с увеличением или уменьшением их проницаемости. Воспалительный процесс в оболочках глаза приводит к резкому ослаблению гемато-офтальмического барьера. При изучении поступления пенициллина в спинномозговую жидкость кроликов в контроле и опыте (экспериментальный менингит) его содержание было в 10-20 раз больше в последнем случае .

Следовательно, трудно представить себе, что даже близкие по структуре вещества по профилю распределения будут вести себя аналогичным образом. Это объясняется тем, что данный процесс зависит от многочисленных факторов: химической структуры и физико-химических свойств препаратов, их взаимодействия с белками плазмы, метаболизма, тропности к определенным тканям, состояния гисто-гематических барьеров.

С самого начала беременности и вплоть до ее окончания формируется и функционирует система мать-плацента-плод . Важнейшим компонентом этой системы является плацента , которая представляет собой комплексный орган, в формировании которого принимают участие производные трофобласта и эмбриобласта , а также децидуальная ткань . Функция плаценты, в первую очередь, направлена на обеспечение достаточных условий для физиологического течения беременности и нормального развития плода. К этим функциям относятся: дыхательная, питательная, выделительная, защитная, эндокринная. Все метаболические, гормональные, иммунные процессы во время беременности обеспечиваются через сосудистую систему матери и плода . Несмотря на то, что кровь матери и плода не смешивается, так как их разделяет плацентарный барьер , все необходимые питательные вещества и кислород плод получает из крови матери. Основным структурным компонентом плаценты является ворсинчатое дерево .

При нормальном развитии беременности имеется зависимость между ростом плода, его массой тела и размерами, толщиной, массой плаценты. До 16 недель беременности развитие плаценты опережает темпы роста плода. В случае смерти эмбриона (плода) происходит торможение роста и развития ворсин хориона и прогрессирование инволюционно-дистрофических процессов в плаценте. Достигнув необходимой зрелости в 38-40 недель беременности, в плаценте прекращаются процессы образования новых сосудов и ворсин.

1 - артерии пуповины
2 - стволовая ворсина
3 - децидуальная перегородка
4 - децидуальный слой
5 - миометрий
6 - вены
7 - спиральные артерии
8 - хорион
9 - амнион
10 - межворсинчатое пространство
11 - вена пуповины
12 - котиледон

Зрелая плацента представляет собой дискообразную структуру диаметром 15-20 см и толщиной 2,5 - 3,5 см. Ее масса достигает 500-600 гр. Материнская поверхность плаценты , которая обращена в сторону стенки матки, имеет шероховатую поверхность, образованную структурами базальной части децидуальной оболочки. Плодовая поверхность плаценты , которая обращена в сторону плода, покрыта амниотической оболочкой . Под ней видны сосуды, которые идут от места прикрепления пуповины к краю плаценты. Строение плодовой части плаценты представлено многочисленными ворсинами хориона , которые объединяются в структурные образования - котиледоны. Каждый котиледон образован стволовой ворсиной с разветвлениями, содержащими сосуды плода. Центральная часть котиледона образует полость, которая окружена множеством ворсин. В зрелой плаценте насчитывается от 30 до 50 котиледонов. Котиледон плаценты условно сравним с деревом, в котором опорная ворсина I порядка является его стволом, ворсины II и III порядка - крупными и мелкими ветвями, промежуточные ворсины - маленькими ветками, а терминальные ворсины - листьями. Котиледоны отделены друг от друга перегородками (септами), исходящими из базальной пластины.

Межворсинчатое пространство с плодовой стороны образовано хориальной пластиной и прикрепленными к ней ворсинами, а с материнской стороны оно ограничено базальной пластиной, децидуальной оболочкой и отходящими от неё перегородками (септами). Большинство ворсин плаценты свободно погружены в межворсинчатое пространство и омываются материнской кровью . Различают также и якорные ворсины, которые фиксируются к базальной децидуальной оболочке и обеспечивают прикрепление плаценты к стенке матки.

1 - верхняя полая вена
2 - овальное отверстие
3 - нижняя полая вена
4 - венозный проток
5 - портальный синус
6 -
7 - вена пуповины
8 - артерии пуповины
9 - плацента
10 - надчревные артерии
11 - артериальный проток

Спиральные артерии , которые являются конечными ветвями маточной и яичниковой артерий, питающих беременную матку , открываются в межворсинчатое пространство 120-150 устьями, обеспечивая постоянный приток материнской крови, богатой кислородом, в межворсинчатое пространство. За счет разницы давления , которое выше в материнском артериальном русле по сравнению с межворсинчатым пространством, кровь, насыщенная кислородом , из устьев спиральных артерий направляется через центр котиледона к ворсинам, омывает их, достигает хориальной пластины и по разделительным септам возвращается в материнский кровоток через венозные устья. При этом кровоток матери и плода отделены друг от друга. Т.е. кровь матери и плода не смешивается между собой.

Переход газов крови, питательных веществ , продуктов метаболизма и других субстанций из материнской крови в плодовую и обратно осуществляется в момент контакта ворсин с кровью матери через плацентарный барьер . Он образован наружным эпителиальным слоем ворсины, стромой ворсины и стенкой кровеносного капилляра, расположенного внутри каждой ворсины. По этому капилляру течет кровь плода. Насыщаясь таким образом кислородом, кровь плода из капилляров ворсин собирается в более крупные сосуды, которые в конечном итоге объединяются в вену пуповины , по которой насыщенная кислородом кровь оттекает к плоду . Отдав кислород и питательные вещества в организме плода, кровь, обедненная кислородом и богатая углекислым газом, оттекает от плода по двум артериям пуповины к плаценте , где эти сосуды делятся радиально в соответствии с количеством котиледонов. В результате дальнейшего ветвления сосудов внутри котиледонов кровь плода вновь попадает в капилляры ворсин и вновь насыщается кислородом, и цикл повторяется. За счет перехода через плацентарный барьер газов крови и питательных веществ реализуется дыхательная, питательная и выделительная функция плаценты. При этом в кровоток плода попадает кислород и выводится углекислый газ и другие продукты метаболизма плода . Одновременно в сторону плода осуществляется транспорт белков, липидов, углеводов, микроэлементов, витаминов, ферментов и многого другого.

1 - эндотелий капилляров терминальных ворсин
2 - капилляр ворсины
3 - строма ворсины
4 - эпителиальный покров ворсин

Плацента осуществляет важную защитную (барьерную функцию) посредством плацентарного барьера, который обладает избирательной проницаемостью в двух направлениях. При нормальном течении беременности проницаемость плацентарного барьера увеличивается до 32 -34 недель беременности, после чего определенным образом снижается. Однако, к сожалению, через плацентарный барьер сравнительно легко проникают в плодовый кровоток достаточно большое количество лекарственных препаратов, никотин, алкоголь, наркотические вещества, пестициды, другие токсические химические вещества, а также целый ряд возбудителей инфекционных заболеваний, что оказывает неблагоприятное воздействие на плод. Кроме того, под воздействием патогенных факторов барьерная функция плаценты нарушается еще в большей степени.

Плацента анатомически и функционально связана с амнионом (водная оболочка) , который окружает плод. Амнион представляет собой тонкую мембрану , которая выстилает поверхность плаценты, обращенной к плоду, переходит на пуповину и сливается с кожей плода в области пупочного кольца. Амнион активно участвует в обмене околоплодных вод , в ряде обменных процессов, а также выполняет и защитную функцию.

Плаценту и плод соединяет пуповина , которая представляет собой шнуровидное образование. Пуповина содержит две артерии и одну вену . По двум артериям пуповины течет обедненная кислородом кровь от плода к плаценте. По вене пуповины к плоду течет кровь, обогащенная кислородом. Сосуды пуповины окружены студенистым веществом, которое получило название "вартонов студень" . Эта субстанция обеспечивает упругость пуповины, защищает сосуды и обеспечивает питание сосудистой стенки. Пуповина может прикрепляться (чаще всего) в центре плаценты и реже сбоку пуповины или к оболочкам. Длина пуповины при доношенной беременности в среднем составляет около 50 см.

Плацента, плодные оболочки и пуповина вместе образуют послед , который изгоняется из матки после рождения ребенка.

Оглавление темы "Строение плаценты. Основные функции плаценты. Пупочный канатик и послед.":
1. Строение плаценты. Поверхности плаценты. Микроскопическое строение зрелой ворсины плаценты.
2. Маточно - плацентарное кровообращение.
3. Особенности кровообращения в системе мать - плацента - плод.
4. Основные функции плаценты.
5. Дыхательная функция плаценты. Трофическая функция плаценты.
6. Эндокринная функция плаценты. Плацентарный лактоген. Хорионический гонодотропин (ХГ, ХГЧ). Пролактин. Прогестерон.
7. Иммунная система плаценты. Барьерная функция плаценты.
8. Околоплодные воды. Объем околоплодных вод. Количество околоплодных вод. Функции околоплодных вод.
9. Пупочный канатик и послед. Пупочный канатик (пуповина). Варианты прикрепления пуповины к плаценте. Размеры пуповины.

Иммунная система плаценты. Барьерная функция плаценты.

Иммунная система плаценты.

Плацента представляет собой своеобразный иммунный барьер , разделяющий два генетически чужеродных организма (мать и плод), поэтому при физиологически протекающей беременности иммунного конфликта между организмами матери и плода не возникает. Отсутствие иммунологического конфликта между организмами матери и плода обусловлено следующими механизмами:

Отсутствие или незрелость антигенных свойств плода;
- наличие иммунного барьера между матерью и плодом (плацента);
- иммунологические особенности организма матери во время беременности.

Барьерная функция плаценты.

Понятие "плацентарный барьер " включает в себя следующие гистологические образования: синцитиотрофобласт, цитотрофобласт, слой мезенхимальных клеток (строма ворсин) и эндотелий плодового капилляра. Плацентарный барьер в какой-то степени можно уподобить гематоэнцефалическому барьеру, который регулирует проникновение различных веществ из крови в спинномозговую жидкость. Однако в отличие от гематоэнцефалического барьера, избирательная проницаемость которого характеризуется переходом различных веществ только в одном направлении (кровь - цереброспинальная жидкость), плацентарный барьер регулирует переход веществ и в обратном направлении, т.е. от плода к матери. Трансплацентарный переход веществ, постоянно находящихся в крови матери и попавших в нее случайно, подчиняется разным законам. Переход от матери к плоду химических соединений, постоянно присутствующих в крови матери (кислород, белки, липиды, углеводы, витамины, микроэлементы и др.), регулируется достаточно точными механизмами, в результате чего одни вешества содержатся в крови матери в более высоких концентрациях, чем в крови плода, и наоборот. По отношению к веществам, случайно попавшим в материнский организм (агенты химического производства, лекарственные препараты и т.д.), барьерные функции плаценты выражены в значительно меньшей степени.

Проницаемость плаценты непостоянна . При физиологической беременности проницаемость плацентарного барьера прогрессивно увеличивается вплоть до 32-35-й недели беременности, а затем несколько снижается. Это обусловлено особенностями строения плаценты в различные сроки беременности, а также потребностями плода в тех или иных химических соединениях.

Ограниченные барьерные функции плаценты в отношении химических веществ, случайно попавших в организм матери, проявляются в том, что через плаценту сравнительно легко переходят токсичные продукты химического производства, большинство лекарственных препаратов, никотин, алкоголь, пестициды, возбудители инфекций и т.д. Это создает реальную опасность для неблагоприятного действия этих агентов на эмбрион и плод.

Барьерные функции плаценты наиболее полно проявляются только в физиологических условиях, т.е. при неосложненном течении беременности. Под воздействием патогенных факторов (микроорганизмы и их токсины, сенсибилизация организма матери, действие алкоголя, никотина, наркотиков) барьерная функция плаценты нарушается, и она становится проницаемой даже для таких веществ, которые в обычных физиологических условиях через нее переходят в ограниченном количестве.

Сегодня термином «плацента» уже никого не удивить. Современные девушки осведомлены о беременности и родах гораздо лучше, чем их бабушки и мамы. Однако в большинстве своем эти знания являются поверхностными. Поэтому сегодня мы хотим поговорить о том, чем является в утробе матери плацентарный барьер. На первый взгляд, что тут непонятного? Детское место обладает свойствами защищать развивающийся эмбрион от вредных воздействий и токсичных веществ. На самом деле этот орган является настоящей загадкой и чудом природы.

Под защитой

Плацентарный барьер - это своеобразная иммунная система. Она служит границей между двумя организмами. Именно плацента обеспечивает их нормальное сосуществование и отсутствие иммунологического конфликта. Первый триместр беременности - самый сложный. Отчасти потому, что плацента еще не сформирована, значит, организм эмбриона совершенно не защищен. Примерно с 12 недели она полностью включается в работу. Отныне она готова выполнять все свои функции.

Как устроена плацента?

Это важный момент, без которого мы не сможет продолжить наш разговор. Само слово «плацента» пришло к нам с латыни. Оно переводится как «лепешка». Основной ее частью являются особые ворсинки, которые начинают формироваться с первых дней беременности. С каждым днем они все более разветвляются. При этом внутри них находится кровь ребенка. Одновременно снаружи поступает материнская кровь, обогащенная питательными веществами. То есть плацентарный барьер несет в себе в первую очередь разделительную функцию. Это является очень важным, так как данный орган регулирует обмен веществ между двумя замкнутыми системами. Согласно этому утверждению, внешняя и внутренняя стороны плаценты имеет разное строение. Внутри она является гладкой. Внешняя сторона - неровная, дольчатая.

Барьерная функция

Что включает в себя понятие «плацентарный барьер»? Давайте еще немного отклонимся в сторону физиологии протекающих процессов. Как уже говорилось, именно уникальные ворсинки обеспечивают обмен веществами между женщиной и эмбрионом. Материнская кровь приносит малышу кислород и а плод отдает беременной девушке углекислый газ. пока у них одна на двоих. И вот в этом и заключается самое большое таинство. Плацентарный барьер разделяет кровь матери и плода настолько хорошо, что они не смешиваются.

На первый взгляд кажется невообразимым, но две сосудистые системы разделены уникальной мембранной перегородкой. Она избирательно пропускает то, что важно для развития плода. С другой стороны, токсичные, вредные и опасные вещества задерживаются здесь. Поэтому врачи говорят, что начиная с 12 недели будущей маме уже можно немного расслабиться. Плацента в состоянии оградить от многих неблагоприятных факторов организм ребенка.

Только самое важное

Через плацентарный барьер проходят все необходимые питательные вещества, а также кислород. Если врач наблюдает патологию развития плода, он может назначить специальные препараты, которые усиливают кровоснабжение плаценты. Значит, увеличивают количество кислорода, что поступает малышу. Однако не все так просто. Мембранная перегородка задерживает содержащиеся в крови матери бактерии и вирусы, а также антитела, которые вырабатываются при резус-конфликте. То есть уникальное строение этой мембраны настроено на сохранение плода при самых разных ситуациях.

Нельзя не отметить высокую избирательность перегородки. Попавшие через плацентарный барьер одни и те же вещества по-разному преодолевают этот рубеж в сторону мамы и плода. Например, фтор очень легко и быстро проникает от женщины к малышу, но совсем не пропускается обратно. Аналогичная ситуация и с бромом.

За счет чего происходит регуляция обмена веществ?

Мы уже рассказали читателю, что плацентарный барьер разделяет лимфу матери и плода. Как же природа сумела запустить столь совершенный механизм регуляции, когда то, что нужно, проникает через барьер, а то, что вредно, задерживается? На самом деле мы здесь говорим сразу про два механизма. Далее, немного подробнее остановимся на каждом из них.

В первую очередь нас интересует, как регулируется поступление жизненно важных, питательных элементов. Здесь все достаточно просто. Липиды и углеводы, белки и витамины постоянно имеются в крови матери. Значит, организм может выработать сбалансированную схему. Она изначально будет подразумевать, что концентрация определенных веществ в крови матери и ребенка различна.

Проницаемость плаценты

Гораздо сложнее, когда мы говорим о токсических веществах, попадающих в организм беременной. Плацентарный барьер разделяет лимфу и кровь. Значит, те токсины, которые прошли по кровотоку матери, не попадут в чистом виде к плоду. Однако пройдя черед естественные фильтры (печень и почки) в остаточном виде, они все-таки могут навредить малышу. Дело в том, что случайно попавшие в организм матери вещества (химикаты, препараты) гораздо сложнее остановить. Они зачастую имеют свойство преодолевать плацентарный барьер.

Ограниченные барьерные функции

Природа не могла предусмотреть развитие современной промышленности. Поэтому продукты химического производства сравнительно легко проходят природный барьер. Они создают угрозу росту и развитию плода. Степень проникновения через плаценту зависит от свойств и характеристик конкретного вещества. Мы отметим лишь некоторые моменты, на самом деле их намного больше. Так, лекарственные вещества с молекулярным весом (меньше 600 г/моль) походят через плацентарный барьер гораздо быстрее. Одновременно те, которые имеют меньший показатель, практически не проникают. Например, это инсулин и гепарин, которые можно без страха назначать во время беременности.

Есть еще один признак. Жирорастворимые вещества гораздо лучше проникают через плаценту, чем водорастворимые. Поэтому гидрофильные соединения являются более желательными. Кроме того, медики знают, что вероятность проникновения вещества через плаценту зависит от времени пребывания препарата в крови. Все лекарственные препараты длительного действия более опасны, чем те, которые быстро метаболизируются.

Плацентарный барьер разделяет кровообращение матери и плода. Возможность проникновения через этот барьер зависит от физико-химических свойств лекарственных средств, их концентрации в крови, морфофункционального состояния плаценты в разные сроки беременности, плацентарного кровотока. К плоду поступают не связанные с белками, растворимые в липидах лекарственные средства с молекулярной массой менее 1 кДа. Для четвертичных азотистых соединений и высокомолекулярных веществ (кровезаменителей, гепарина натрия, инсулина) плацентарный барьер непроницаем. Типы транспорта через плаценту: простая диффузия, активный транспорт и пиноцитоз.

Проницаемость плацентарного барьера значительно повышается с 32-35 нед беременности. В этот срок плацента истончается (с 25 до 2 мкм), увеличивается количество ворсин хориона, расширяются спиральные артерии, в межворсинчатом пространстве растет перфузионное давление.

Особенности кровообращения плода увеличивают опасность повреждающего действия лекарственных средств. После прохождения через плаценту лекарства попадают в пупочную вену, затем 60-80% крови направляется в печень через воротную вену, а остальные 20-40% пуповинного кровотока шунтируются непосредственно в нижнюю полую вену и системный кровоток без детоксикации в печени. Защиту плода от токсического действия лекарственных средств осуществляют изофермент цитохрома Р-450 1А1 и гликопротеин Р. Гликопротеин Р находится в слое синцитиотрофобластов плаценты и переносит лекарственные средства из кровотока плода в кровоток матери.

Помимо прямого воздействия на плод, лекарственные средства могут суживать артерии плаценты и нарушать доставку кислорода и питательных веществ к плоду, ухудшать кровоснабжение плода вследствие сильного сокращения мускулатуры матки и пережатия кровеносных сосудов, расположенных между мышечными слоями.

В связи с опасностью эмбриолетального, эмбриотоксического, тератогенного и фетотоксического эффектов многие лекарственные средства противопоказаны при беременности. Однако большое количество женщин, не зная о незапланированной беременности, непреднамеренно принимают лекарственные средства, 90% беременных вынуждены продолжать прием лекарственных средств по поводу хронических заболеваний или для лечения осложнений беременности.

Известно, что частота врожденных уродств в популяции равна 2-3%, при этом 60% аномалий вызваны неизвестными причинами, 25% - генетическими факторами, 5% - дефектами хромосом, 10% - факторами окружающей среды (соматическим заболеванием или инфекцией матери, инфекцией плода, химическим воздействием, радиацией, приемом лекарственных средств). При этом нарушения, например, психомоторной сферы могут проявляться в школьном возрасте, когда их трудно связать с нежелательным действием лекарственного средства, принятого матерью во время беременности.

Категория В - лекарственные средства, не проявившие эмбрио-токсических и тератогенных свойств у экспериментальных животных либо вызывающие повреждающий эффект в эксперименте, но он не регистрируется у детей, матери которых принимали данное лекарственное средство в I триместре беременности.

Категория С - лекарственные средства с эмбриотоксическим и тератогенным действием у экспериментальных животных, но не изученные в клинической практике у беременных, либо лекарственные средства с неисследованным повреждающим действием на эмбрион и плод в эксперименте и клинической практике (ожидаемый терапевтический эффект может оправдать назначение, несмотря на риск для плода).

Категория D - лекарственные средства, создающие риск для эмбриона и плода, но их назначение возможно, если польза от лечения для матери выше потенциального риска для плода (при беременности их назначают в редких, наиболее опасных для матери ситуациях).

С точки зрения потенциальной опасности лекарственного воздействия на эмбрион и плод выделяют 5 критических периодов:

Предшествующий зачатию;

С момента зачатия до 11-го дня;

С 11-го дня до 3-й нед;

С 4-й по 9-ю нед;

С 9-й нед до родов.

В период, предшествующий зачатию, особенно опасно принимать кумулирующие лекарственные средства, так как они продолжают циркулировать в организме матери в период органогенеза у плода. Например, описаны врожденные уродства у детей, матери которых до зачатия завершили лечение ретиноидами.

Второй период, наступающий сразу после зачатия и продолжающийся примерно до 11-го дня беременности, характеризуется ответом эмбриона на неблагоприятные воздействия по принципу «все или ничего»: он или погибает, или выживает без повреждений.

После 11-го дня, когда начинается органогенез, опасность в плане эмбриотоксического и тератогенного действия представляют практически все лекарственные средства. Наиболее уязвимые органы - головной мозг, сердце, небная пластинка и внутреннее ухо. Для возникновения врожденного уродства необходимо, чтобы лекарственное средство с соответствующей тропностью было введено именно в период формирования данного органа. Известно, что соли лития вызывают пороки сердца только при приеме в период формирования сердечной трубки. При введении в более ранние или поздние сроки они не тератогенны. Ухо и почки закладываются у эмбриона одновременно. В связи с этим при дефектах слуха необходимо исследовать функции почек

Между 4-й и 9-й нед лекарственные средства обычно не вызывают серьезных врожденных дефектов, но могут нарушать рост и функционирование нормально сформированных органов и тканей. После 9-й нед структурные дефекты, как правило, не возникают. Возможны нарушения метаболических процессов и постнатальных функций, включая поведенческие расстройства. Примеры эмбриотоксического и тератогенного действия лекарственных средств приведены в табл. 2-1.

Таблица 2-1. Лекарственные средства, нарушающие рост и развитие плода

Лекарственные средства	Возможное нежелательное действие на плод
β-Адреноблокаторы	При применении на протяжении всей беременности - замедление роста, гипогликемия и брадикардия
Бензодиазепины, барбитураты, опиоидные анальгетики	Лекарственная зависимость
Пропофол	Неонатальная депрессия
Противоэпилептические средства	Высокий риск дефектов нервной трубки и кровотечений вследствие гипофибриногенемии; фенитоин и карбамазепин задерживают рост, вызывают краниофациальные дефекты; вальпроевая кислота в дозах >1 г/сут оказывает гепатотоксическое действие
Препараты лития	Опасность кардиоваскулярной аномалии Эбштейна (деформации трехстворчатого клапана)
Нестероидные противовоспалительные средства	Сужение и закрытие артериального протока начиная с II триместра гестации, хромосомные аберрации и кровотечение у плода
Бозентан	Краниофациальная мальформация
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы АТ 1 -рецепторов ангиотензина II	Олигогидроамниоз, тубулярная нефропатия, гипоплазия легких и почек, контрактура конечностей, недоразвитие затылочной кости с экзэнцефалией, в раннем постнатальном периоде - длительная анурия и анемия
Варфарин	Кровоизлияние в головной мозг, выступающая форма лба, седловидный нос, кальцификация эпифизов, недоразвитие хрящей трахеи и бронхов
Антитиреоидные средства в больших дозах	Фетальный или неонатальный зоб, гипотиреоз
Глюкокортикоиды	Гипотрофия, расщелины нёба, дефекты развития нервной системы
Препараты андрогенов, анаболические стероиды	Маскулинизация женского плода

Окончание табл. 2-1