1.3. ОСОБЕННОСТИ ИММУНИТЕТА В СИСТЕМЕ МАТЬ - ПЛАЦЕНТА - ПЛОД

Развитие и функция иммунной системы плода и новорожденного имеет характерные черты по сравнению с иммунитетом взрослого человека. Эти особенности основываются как на врожденных генетически обусловленных свойствах иммунитета, так и благодаря ограничению зародыша от внешней среды, осуществляемого плацентой как специфическим барьером.

Иммунобиологические особенности плаценты можно рассматривать с двух позиций: в связи с проблемой взаимоотношений плода и матери (аллотрансплантата плодного яйца в организме женщины) и в связи с иммунологической защитой плода от инфекций в системе мать - плацента - плод. В литературе к настоящему времени накопилось достаточно фактов, характеризующих механизм, обеспечивающий вынашивание плода гемохориальным типом плаценты, при которой зародыш непосредственно соприкасается с кровотоком матери.

Условия, определяющие иммунологическую толерантность матери по отношению к плоду, обусловлены совокупностью ряда особенностей строения и функции плаценты (Цирельников Н. И., 1980). Эти особенности можно разделить следующим образом: с одной стороны иммунологическая реактивность беременных связана с гормональными изменениями в системе мать - плацента - плод. Известно, что ряд белков, синтезирующихся в плаценте, действуют угнетающе на иммунологическую реактивность матери. Так, в частности, трофобласт синтезирует белок-супрессор, тормозящий общий иммунный ответ. Иммуноблокирующими свойствами обладают и другие белки (хорионический гонадотропин, плацентарный лактоген, а также прогестерон. Однако во время беременности общей иммуносупрессии не происходит).

В настоящее время до конца неясно, каким именно из белков плацентарной ткани или крови матери или плода принадлежит функция частичной или общей иммуносупрессии. Подавление функции лимфоцитов беременных осуществляется, в частности, α-фетопротеином, трофобластическим β-гликопротеидом. С другой стороны иммуномаскирующее действие оказывает щеточная кайма синцитиотрофобласта ворсин хориона, которая содержит кислые глюкозаминогликаны, сиаломуцин и другие гликопротеиды, которые своими гликидными компонентами молекулы снижают контакт иммунокомпетентных клеток с антигенными детерминантами плацентарных белков ворсин.

Кроме того, с помощью антисывороток к β 2 -микроглобулину, являющемуся основой антигенов, показано, что количество последних на ворсинках трофобласта резко снижено в отличие от мембран других клеток плаценты. Эта особенность тоже играет важную роль в антигенной толерантности ткани плода и матери.

В плаценте доказано наличие и других типов блокирующих факторов. Так, плацентарные элюаты ингибируют бласттрансформацию лимфоцитов in vitro, в том числе, розеткообразование, антителозависимую цитотоксичность и РБТЛ. Более того, в плацентарной ткани показано наличие специфических антилимфоцитарных антител. Высказана мысль о том, что плацента сорбирует эти антитела из крови матери, препятствуя их проникновению в кровь плода. При этом достигается двойной положительный эффект: устранение возможности сенсибилизации этими антителами лимфоцитов плода и усиление толерантности антигенов плода и матери.

Описан еще один механизм иммунологической депрессии лимфоцитов матери. Лимфоциты, изолированные из пуповины, ингибируют митотическое деление лимфоцитов матери. Это связывают с усиленной активностью супрессорной фракции Т-лимфоцитов ребенка. С их помощью плод защищен от воздействия материнских лимфоцитов, которые могут проникать трансплацентарно.

Часть белков, особенно гонадотропин, включается в процессы блокады антигенного распознавания плода в организме матери. Показано, что этот белок, концентрируясь на трофобластической мембране, слабо иммуногенен и не вызывает иммунологических сдвигов в организме матери. Гонадотропин обладает также функцией блокировать реакцию отторжения со стороны лимфоцитов матери.

Наиболее полно иммунологические механизмы сохранения беременности проанализированы в обзоре М. А. Пальцева с соавт. (1999). Весьма значительная роль в этом процессе отводится большим гранулярным лимфоцитам (БГЛ) и макрофагам децидуальной оболочки. Анализируя антигенные свойства этих клеток, основным маркером которых является CD56, авторы приходят к выводу, что их можно рассматривать как вариант NK клеток, филогенетически более древний, чем циркулирующий в крови.

В настоящее время доказана выраженная синтетическая активность БГЛ, продуцирующих КСФ-1, ГМ КСФ, γ-интерферон, ТФР, ФНО, IL-2, -6, -10 и вероятно другие вещества. Существенное значение имеет и межклеточная кооперация. В том числе имеются данные, что активация NK клеток происходит под влиянием продуцируемого трофобластом интерферона.

В обзоре С. А. Селькова с соавт. (2000) основное значение как в поддержании нормальной беременности, так и в наступлении срочных и преждевременных родов придается макрофагам. При этом профиль продуцируемых ими цитокинов при нормальном и патологическом течении беременности различен (IL-4, -5, -6, -9, -10 и γ-интерферон, ФНО, IL-2, IL-12 соответственно).

Начало сокращения мускулатуры матки связывается с выделением макрофагами IL-1, -6, -8 и простогландинов ПГЕ 2 и ПГЕ 2&aloha; . Установлено, что при нормальной беременности наблюдается постепенное нарастание уровня эстрогенов, достигающее самой высокой концентрации к моменту родов. При переношенной же беременности секреция эстрадиола снижена. Начало родового акта может быть стимулировано изменением уровней эстрогенов и прогестерона. В ранние сроки беременности оно составляет 1:80-1:120, а к 10 мес снижается до 1:1,2-1:1,3. Известно, что большая часть прогестерона образуется материнской частью плаценты. К концу беременности плацента синтезирует прогестерона в 3,5 раза больше, чем в середине беременности.

Синтезируемые плацентой хорионический гонадотропин и плацентарный лактоген также участвуют в регуляции родового акта. К концу беременности количество ХГ снижается, регулируя тем самым повышение эстрадиола в крови беременных. В то же время ХГ сам снижает тонус и сокращения матки.

Имеется определенная связь между перенашиванием и выработкой ряда гормонов плацентой. В схему активации родового акта включается также плацентарный лактоген (синергист хорионического гонадотропина). ПЛ достигает максимальной концентрации к 36 нед. беременности, а к началу родов снижается.

Известную роль в развитии родовой деятельности играет и окситоцин, снижающий мембранный потенциал мышечной клетки и изменяющий соотношение в ней ионов натрия и калия. С удлинением срока беременности активность фермента окситоциназы в плаценте и крови возрастает. Однако к моменту родов при нормальной беременности происходит резкое снижение его уровня, а количество окситоцина при этом увеличивается.

При перенашивании беременности наблюдается увеличение содержания фермента и уменьшение количества окситоцина. Эти процессы ведут к появлению при переношенной беременности процессов анаэробного гликолиза, накоплению ацидоза и энергетического дефицита. Это сопровождается повышением активности лактатдегидрогеназы, окислительных циклофераз и увеличением парциального давления СО 2 . Прослеживается однотипность некоторых обменных реакций перенашиваемости беременности и слабости родовой деятельности, говорящие, что механизмы этих осложнений имеют много общих закономерностей.

При нормальной беременности созревание плаценты ведет к максимальной выраженности трансплацентарной функции к 36 нед беременности, в дальнейшем скорость трансплацентарного обмена начинает снижаться. К концу первой половины беременности фетоплацентарный индекс составляет 3:1, а к моменту родов он увеличивался до 6:1.

Таким образом, иммунологический конфликт организма беременной и плода блокируется каскадом реакций, эффективно замещающих друг друга, и создающих по типу обратной связи невозможность отторжения плода даже при ряде неблагоприятных воздействий на него. Интересно, что основные механизмы толерантности в системе антигенной совместимости мать - плацента - плод, вероятнее всего, включаются и в другие процессы, влияющие на иммунологическую реактивность организма матери и плода.

В. Ф. Мельниковой (1992) показано, что инфекции в плаценте и, в частности вирусные, протекают со сниженными клеточными лимфоцитарными реакциями с переходом процесса во внутриклеточную персистентную форму. Сведений о роли плаценты при инфекции в системе мать-плацента-плод и иммунологических взаимоотношениях между матерью и плодом имеется несколько меньше. Связано это не только с трудностью диагностики инфекционных, особенно вирусных, поражений в ходе беременности, но и со сложностью оценки ряда иммунологических процессов в этом органе в ходе инфекции.

Вместе с тем очевидно, что механизмы воспаления и поддержания беременности имеют много общих черт. В этом отношении, на наш взгляд, можно выделить следующие, установленные исследователями, положения. Мембранные эффекты и энергетическая стимуляция посредством цАМФ, естественно активирует ряд защитных процессов в плаценте. Отмечено участие ЦН в реакциях гуморального иммунитета и аллергических реакциях, их противовоспалительное действие и связь действия ЦН с простогландинами. Одним из моментов регуляции иммунных реакций является, безусловно, воздействие цАМФ на мембранные процессы.

Необходимо остановиться также еще на одном механизме включения каскада системы цАМФ в процессе защиты плаценты и плода от инфекций. Активное функционирование аденилатциклазы и цАМФ в плацентарной ткани ведет к активации протеинкиназы, обладающей функцией фосфорилирования конечных участков, синтезируемых на рибосомах белков. В то же время установлено, что действие интерферона связано с активацией протеинкиназы. Двунитевые вирусные РНК являются своего рода катализатором для неактивной протеинкиназы. Такая активированная под действием двунитевых вирусных РНК протеинкиназа фосфорилирует среди прочих белков фактор инициации белкового синтеза на полисомах eI2, переводя его из активной формы в неактивную, что в свою очередь, блокирует синтез вирусных белков на рибосомах и образование полных вирусных частиц.

Показано, что ингибиция синтеза белков путем блокады фактора инициации более характерна для белков, которые транслируются через выработку информационных РНК in vitro. Установлено также, что этот процесс связан с транскрипцией иРНК на матрице клеточной ДНК. В то же время в плацентарной ткани повышено содержание цАМФ и, следовательно, активируется протеинкиназа.

Таким образом, через механизм цАМФ, возможно, исключается синтез активного противовирусного интерферона. Через плаценту происходит диффузия материнского иммуноглобулина и антител. Эти факты известны со времени обнаружения в пуповинной крови дифтерийного антитоксина в конце 19 века.

В настоящее время известно, что не все классы иммуноглобулинов переходят от матери через плаценту в плод. Показано, что антитела класса Ig M либо совсем не переходят через плацентарный барьер, либо переходят в минимальном количестве.

Иммуноглобулин Е также не проходит сквозь плаценту. В связи с чем пуповинная сыворотка не способна вызывать сенсибилизацию даже в том случае, если кровь матери содержит большие концентрации Ig E.

Внутриклеточная защита плода может осуществляться либо интерфероном, синтезируемым матерью, либо образующимся в плаценте или тканях плода. Интерферон при этом остается неактивным до развития инфекционного процесса в системе мать-плацента-плод. Для плаценты же целесообразно иметь противовирусную защиту, быстро развивающуюся внутриклеточно. В этом отношении каскад аденилатциклазы-цМФ-протеинкиназа-инактивированный фосфорилированием белок инициации вполне удовлетворяет этим требованиям. Доказательством общности этих процессов служат исследования по соотношению цАМФ в клетках, защищенных и не защищенных интерфероном.

Рядом исследователей было показано, что интерферон, будучи введен внутрь клетки специальными манипуляторами, не проявляет своей противовирусной активности. Вещества же, вмешивающиеся в мембранные процессы в клетке (амфотеррин В, ганглиозиды) изменяют активность интерферонного белка. С другой стороны, через 30 мин после обработки клеток интерфероном, в них происходит увеличение уровня цАМФ, который достигает максимума через 2 ч после сорбции интерферона.

Таким образом, наличие в плацентарной ткани высокого уровня цАМФ и протеинкиназы ускоряет создание противовирусной резистентности плацентарных клеток и пролонгирует противовирусный эффект на весь период нахождения РНК-овых компонентов вириона в клетках.

Установлено, что от матери к плоду передается только Ig G, причем уровни его в пуповинной крови у плода достигают концентраций, обнаруживаемых в крови матери. Принцип передачи данного класса иммуноглобулина и целесообразности данного процесса чрезвычайно важен, так как образование собственного Ig G у плода достаточно низко и даже на момент родов не превышает 1% от синтеза его матерью.

Вначале предполагалось, что трансплацентарная передача Ig G свойственна только гемохориальному типу плаценты. Однако, в дальнейшем выяснилось, что она определяется способностью клеток транспортировать пиноцитарные вакуоли с протеинами без их деградации в ходе данного процесса.

Ig M также имеет аналогичный тип передачи, но скорость диффузии вакуоли значительно медленнее, в связи с чем концентрация этого белка у плода низка. Физиологически это частично оправдано снижением проникновения к плоду изогемагглютининов матери, относящихся к этому классу.

Из всех белков плазмы Ig G имеет наибольшую скорость перехода от матери к плоду. Вместе с тем, показано, что прохождение белков через плаценту не зависит от молекулярной массы белка, а является результирующей скорости его сорбции на клетках плаценты, диффузии в плод, обратной диффузии к матери и степени деградации внутриклеточными протеазами.

Механизм транспорта Ig G имеет много общего с проникновением внутрь клетки протеинов высокой массы, а также ДНК и РНК вирусов и токсинов белкового происхождения. Молекула иммуноглобулина связывается с рецептором на синцитиотрофобласте. Расщепленный трипсином Ig G обладает способностью диффундировать сквозь плаценту. Не проходит сквозь плацентарный барьер и полученный с помощью пепсина fab-фрагмент Ig G.

Теория F. W. R. Brambell (1966) с последующими дополнениями, предполагает рецепторный транспорт Ig G через плаценту. Имеется два типа пиноцитарных везикул - крупные (макро-) и мелкие (микропиноцитарные). Показано, что малый тип вакуолей предназначен для селективного связывания молекул белков, в частности Ig G. Такая вакуоль проходит через цитоплазму клетки и выбрасывается из нее с помощью экзоцитоза.

На клетках человеческого трофобласта хориона обнаружили рецепторы для Fc-фрагмента иммуноглобулина. В настоящее время принято подразделять Ig G на несколько подклассов (Ig G 1-4). Их дифференцировка в практических условиях может быть осуществлена по анализу изменения титров антител в нативной сыворотке, после прогревания, после контакта со стафилококком, после обработки цистеином (табл. 1)

Таблица 1 Физико-химические свойства антител, соответствующие различным классам

По данным О. А. Аксенова определение классов и подклассов антител в крови матери и плода позволяет с большой точностью определить время инфицирования и степень активности инфекционного процесса.

Первоначально весьма активно, но краткосрочно идет выработка Ig M, затем с задержкой примерно на 1 нед - Ig G -2 и в меньших титрах Ig G4, наиболее поздно и в небольших титрах происходит выработка Ig G3.

При обострении хронической инфекции наиболее ранняя и значительная реакция происходит со стороны антител Ig G3, несколько позднее, но весьма выражена реакция со стороны Ig Gl-2, реакция со стороны Ig M ранняя, но слабо выраженная, антитела класса Ig G4 реагируют умеренно и поздно.

В плаценте, особенно на базальной мембране трофобласта, обнаружена С3-фракция комплемента, в эндотелии стволовых сосудов выделена С6-фракция. Последняя является одним из конечных продуктов комплемента, приводящих к нарушению проницаемости сосудов и мембран, необходимых для доставки многих белковых субстратов к плоду.

При изучении прохождения сквозь плацентарный барьер различных подклассов Ig G установлено, что подкласс Ig G2 менее проходим через него, в то время как другие подклассы Ig G1, 3, 4 проникают к плоду без изменения концентрации. Это связано с меньшей сорбцией данного подкласса на трофобластических рецепторах.

Интересно, что подкласс Ig G2, по данным Р. В. Петрова (1983), не сорбируется на рецепторах моноцитов и К-клеток. Можно полагать, что в процессе филогенеза система мать-плацента-плод у человека приобрела способность задерживать проникновение к плоду того типа Ig G, которые могут вызвать повреждение развивающегося зародыша. В то же время ряд авторов не подтверждает это положение. По их данным соотношение подклассов IgG в пуповинной и материнской крови одинаково.

Полученные к настоящему времени данные показывают, что в развитии иммунной системы плода наблюдается поэтапное становление клеточного и гуморального иммунитета, как во времени, так и во взаимоотношении между собой. Дифференцировка клеток иммунной системы происходит с 3 по 6 нед внутриутробного развития зародыша. Первые лимфоидные клетки обнаруживаются в фетальной печени на 5 нед, а к 6-7 нед происходит образование тимуса. С 8-9 нед в этом органе наблюдается активный лимфопоэз, независимый от антигенного стимулирования. Дальнейшее развитие тимуса направлено на дифференцировку в нем двух видов лимфоцитов: иммунологически незрелых (имеющих на своей поверхности тимус-антиген) и зрелых, находящихся в мозговом слое органа. В дальнейшем происходит их миграция из тимуса в паракортикальную зону периферических лимфоузлов и периартериальную зону селезенки. Эти клетки обладают иммунологической активностью (типа зрелых Т-клеток). Они осуществляют реакцию "антиген против хозяина" и киллерную функцию против аллогенно или антигенно измененных клеток, появляющихся в организме плода.

Лимфатические узлы выявляются у зародыша на 12 нед развития. В то же время при неосложненной беременности плазматические клетки отсутствуют. Обнаружение их свидетельствует об антигенном стимулировании зародыша, чаще всего инфекционного характера.

Необходимо также остановиться на развитии компонентов системы комплемента, поскольку от нее зависит потенцирование различных иммунологических реакций, в том числе приводящих к разрушению клеток, выходу гистамина и т. д. Так, компонент Clq почти вдвое уменьшает число лимфоцитов, взаимодействующих с антигеном. В то же время он не влияет на клетки, синтезирующие антитела. При увеличении содержания фракции комплемента С1 и низком уровне антителосвязывающих лимфоцитов происходит снижение лимфоцитов супрессоров ГЗТ.

Таким образом, этот компонент комплементарной системы регулирует процесс перехода иммунного ответа с клеточного на гуморальный путь. Фракция С3 комплемента участвует в индукции гуморального ответа, в частности усиливает выработку противовирусных антител.

Еще в начале 70-х годов было показано, что белки системы комплемента матери не проходят через плаценту. Доказан синтез С3 и С4 фракций комплемента фетальной печенью, начиная с 15 нед внутриутробного развития. Несмотря на то, что собственный комплемент зародыша уже в 1 триместре беременности обеспечивает его биологические функции, все же суммарная активность его у плода значительно ниже, чем у матери. Вероятно, его недостаточное количество ведет к снижению клеточного иммунитета плода.

Важным рубежом в становлении иммунных процессов является 20 нед гестации, когда начинается функционирование собственных механизмов иммунитета, в частности начало синтеза собственного Ig M. В то же время в околоплодных водах появляется выраженная антибактериальная активность, обусловленная наличием лизоцима, β-лизина, трансферрина, интерферона и т. п.

Среди исследователей долгое время сохранялось представление, что человеческий зародыш при нормальных условиях не синтезирует собственные иммуноглобулины, а их наличие у плода и новорожденного в течение первых месяцев постнатальной жизни обусловлено трансплацентарной передачей от матери. Это положение полностью совпадало с тем, что в норме у плода не обнаруживаются плазматические клетки, которые появляются лишь через несколько недель после рождения. Однако, они обнаруживаются у плода при инфекционном процессе, в частности при микоплазмозе и сифилисе.

С помощью ИФ и радиоиммунного методов была установлена возможность синтеза Ig M и Ig G иммунокомпетентными клетками при патологических состояниях плода. Синтез Ig M иммунокомпетентными клетками селезенки и тимуса начинается с 12 нед внутриутробного развития зародыша. Выработка Ig G появляется у плода с 12 нед в фетальной печени, селезенке и мезентериальных лимфатических узлах. Увеличение его содержания, начиная с 26 нед объясняется в основном транс плацентарной передачей.

Синтез Ig G выявлен в вилочковой железе и плаценте, начиная с 14 нед Ig A начинает синтезироваться зародышем с 13-14 нед, в основном в кишечнике и обнаруживается в околоплодных водах вплоть до рождения ребенка.

В отдельных работах показана возможность синтеза плодом Ig E при попадании аллергена, преодолевшего плацентарный барьер. Этот иммуноглобулин в основном синтезируется в легких и селезенке.

Синтез плодом собственных иммуноглобулинов, особенно Ig G свидетельствует о функционировании В-клеточной лимфоцитарной системы.

Известно также, что с 12 по 14 нед увеличивается число лимфоцитов с мембранными иммуноглобулинами. На этих клетках имеются рецепторы для комплемента. Все это доказывает, что низкий синтез иммуноглобулинов плодом является результатом меньшей антигенной стимуляции плода. Более того, установлено, что внутриутробно происходит процесс созревания лимфоцитов, независимый от антигенного раздражения.

При дефекте В-клеток отмечается их неспособность к трансформации в плазматические клетки. Во многих случаях антигены различных возбудителей стимулируют дифференцировку В-клеток, но не вызывают инфекционного процесса в организме плода.

Синтез молекулы антитела - энергетически зависимый процесс, поэтому более целесообразно получение плодом от матери готового антитела в виде Ig G. Главным биологическим смыслом передачи антител от матери к плоду является немедленная пассивная защита от заражения патогенными микроорганизмами. Барьерная функция плаценты замедляет распространение инфекционного процесса в системе мать-плацента-плод, поэтому появившиеся через 5-6 дней после инфицирования Ig G успевают проникнуть через плаценту раньше, чем возбудитель.

Клеточная Т-зависимая система иммунитета зародыша выполняет ряд функций, защищая его от инфекций, а также разрушая материнские лимфоциты, способные вызвать реакцию отторжения трансплантата. Установлено, что уже в 1 триместре тимус содержит до 90-95% розеткообразующих клеток - Т-лимфоцитов. Резкое увеличение этих клеток происходит к 11-12 нед беременности, к этому же времени происходит дифференцировка лимфоцитов на хелперы и супрессоры. Их функциональная активность находится на уровне клеток взрослого. Так РБТЛ достаточно выражена уже на 10 нед беременности. Пролиферативная же реакция на митогены (клеточные растворимые и инфекционные антигены) в лимфоцитах печени развивается раньше (на 7-8 нед).

Одной из важных функций Т-лимфоцитов является их киллерная функция, осуществляемая NK- и К-клетками. Показано, что цитотоксическая активность NK-клеток обнаруживается уже на 14-15 нед развития. Кроме того, установлена активация Т-клеток с помощью 5 фракции тимозина. Другим активатором Т-лимфоцитов является IL-2, усиливающий пролиферацию этих клеток.

Рождение ребенка приводит к радикальному изменению его иммунитета. С иммунологической точки зрения - это прекращение действия защитного барьера матери, столкновение ребенка с множеством чужеродных антигенов, включая микробные и вирусные. Вместе с тем исчезает трансплацентарный путь передачи защитных факторов от матери.

Установлено, что активность лейкоцитов новорожденных снижена по сравнению с детьми более старшего возраста. Это связано с низкой миграционной активностью лейкоцитов, обусловленной дефицитом клеточных эстераз, которые включаются в процесс метаболизма сложных мембранных эфиров, необходимых для миграции клетки. При этом отмечается низкая опсонизирующая активность сывороток, которая обусловлена низким содержанием у новорожденного Ig M и комплемента.

В настоящее время установлено, что в течение первых месяцев постнатальной жизни происходит снижение уровня материнского Ig G и постепенное нарастание собственных иммуноглобулинов этого класса. Выявлено повышенное содержание В-лимфоцитов у новорожденных в пуповинной крови по сравнению со взрослыми.

Недостаток синтеза иммуноглобулинов у новорожденных компенсируется клеточными механизмами иммунного ответа. Показано, что Т-лимфоциты новорожденных способны вырабатывать различные лимфокины, включая интерферон, и реагировать на стимуляцию ФГА. Однако, цитотоксичность их резко снижена.

Иммунологические аспекты перинатальных инфекций складываются из особенностей развития ребенка в этот период (контакт его с различными инфекционными возбудителями и антигенами) и постепенно снижающимся материнским иммунитетом. Состояние иммунитета беременной существенно не нарушается. Создается парадоксальный эффект - плод не отторгается как аллотрансплантат, благодаря блокаде клеточного иммунитета по отношению к его тканям. Однако в отношении других антигенов организм матери отвечает обычными иммунными реакциями.

Установлено, что иммунный ответ на HLA-антигены (в том числе отца) возрастает во время беременности и снижается к моменту родов. Активность же NK-клеток в первом триместре наиболее высокая, а затем постепенно снижается. Прогрессирующее возрастание их активности наблюдается при гестозах второй половины беременности.

В настоящее время широко распространена точка зрения, что в патогенезе поздних гестозов основное значение имеет нарушение толерантности аллогенной фенотипической системы. Среди других фактов важную роль отводят усилению киллерной активности лимфоцитов, что может быть связано с различными факторами, в том числе инфекциями.

В. В. Иванова с соавт. (1987) получила достоверную связь между тяжестью гестоза, высоким процентом мертворождений, преждевременных родов и вирусных инфекций в системе мать-плацента-плод. Они делают вывод о роли вирусных инфекций в развитии гестозов, при которых поражение плода не всегда сочетается с манифестной инфекцией матери.

Следует отметить низкие уровни Ig M у плодов и новорожденных и непроницаемость плацентарного барьера для материнских антител этого класса. В то же время они являются определяющими в защите организма. В. В. Ритова и соавт. (1976) считает, что развитию инфекции у плода и новорожденного способствует состояние иммунологической толерантности и дефектность иммунной системы плода в отношении синтеза антител Ig M при инфицировании за 2-4 нед до родов. Авторы полагают, что внутриутробные вирусные инфекции, возникшие в этот период протекают без включения антительного компонента.

Важное значение имеет и то обстоятельство, что Ig A не проходит через плацентарный барьер, а синтез собственного Ig A снижен. Этим объясняют тяжелое течение респираторных и кишечных вирусных инфекций в периоде новорожденности. Необходимо также подчеркнуть и тот факт, что период полураспада иммуноглобулинов составляет для Ig G - 20-24 дня, для Ig A - 5,8 дня, а для Ig M - 4,1 дня. Вполне вероятно, что плоду трансплацентарно передаются не только антитела, но и сигнал для синтеза антител в виде лимфоцитов "памяти".

В настоящее время получены данные и о других защитных механизмах в системе последа. Так показано, что размножение микроорганизмов в амниотической жидкости приводит к повышению уровня липополисахаридов, которые, активируя деятельность фетального трофобласта, приводят к усиленному синтезу ими IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, TNF, активно участвуют в развитии воспалительных и иммунных реакций в системе мать-плацента-плод (О. А. Пустота на, Н. И. Бубнова, 1999). Так Е. Paradovska et al. (1996) в эксперименте на органной культуре плаценты и амниотических оболочек показали защитную роль TNF по отношению к инфекциям, вызванным вирусами простого герпеса 1 типа, энцефаломиокардита и везикулярного стоматита.

Важное значение в защите плаценты от биологических возбудителей придается экспрессии антигенов большого комплекса гистосовместимости (HLA 1 типа). Наиболее широко распространенные антигены этой группы - HLA-A, HLA-B, функционально тесно связанные с NK-клетками, на поверхности цитотрофобласта не экспрессированы. В качестве важнейшего антигена этой локализации рассматривают HLA-G, внутриклеточный транспорт которого блокируется вирусом простого герпеса (Schust D. J. et al., 1996).

Начато изучение протективного действия в репродуктивных тканях женщины дефензинов. В работе D. M. Svinarich et al. (1997) показано, что в эндоцервиксе, эндометрии и хорионе может быть обнаружена транскрипция дефензина 5. Среди цитокинов, связанных с длительно текущей генитальной инфекцией, в частности вызванной Chlamydia trachomatis в эксперименте у мышей, S. J. Blander, A. J. Amortegui (1997) важное значение придают IL-5 (основному цитокину, ответственному за эозинофилию), уровень которого повышается через 5 недель после первичной инфекции.

В настоящее время среди факторов противоинфекционной защиты существенное значение придается также интерферону. Интерферон, открытый Isaaks и Lindenmann в 1957 году, как антивирусный фактор, в настоящее время хорошо изучен. Установлено существование целой группы соединений - интерферонов, являющихся низкомолекулярными белками (молекулярная масса от 10 до 150 тыс. дальтон), обладающих свойствами неспецифической защиты клетки от чужеродных синтезов, в частности от размножения в клетках вирусов, хламидий, микоплазм - возбудителей с внутриклеточным характером размножения.

В настоящее время интерфероны относят к интерлейкинам. Известны три типа интерферонов: альфа (α), бета (β) и гамма (γ). Интерферон типа α-кислотостабильный низкомолекулярный белок (масса 10 тыс. Д), основной его функцией является внутриклеточная защита за счет выработки в клетке ряда белков и низкомолекулярных структур, блокирующих на рибосомах синтез de novo белков и ядерный синтез чужеродных нуклеиновых кислот.

Кроме того, α-интерферон стимулирует появление на мембранах группы специфических рецепторов, обладающих защитным действием, путем изменения мембранной проницаемости, а также активации различных клеточных рецепторов, включая рецепторы гистосоместимости.

β-интерферон-кислотолабильный белок (масса 20-40 тыс. Д) один из наименее изученных интерферонов, был впервые получен экспериментально в культурах опухолевых клеток и в настоящее время считается разновидностью β-интерферона, вырабатываемого в организме местно клетками различных органов. В связи с наличием в клетках разных органов большого числа рецепторов для β-интерферона, он практически не выходит в лимфу и кровяное русло, являясь по сути местным интерфероном.

γ-интерферон-кислотолабильный белок (масса 130-150 тыс. Д) представляет собой интерлейкин, в функции которого входит стимуляция ряда других интерлейкинов, усиливающих передачу информации с макрофагов на Т-лимфоциты в процессе стимуляции иммуногенеза. В связи с этим биологические функции этого типа интерферона весьма многообразны, включая антивирусное и антимикробное действие, антионкогенный эффект, антителостимулирующий эффект, действие на клеточный рост и дифференцировку.

В системе мать-плацента-плод интерфероны вырабатываются организмом матери, плодом и последом. Интерфероны, синтезируемые в организме матери имеют свойства, и α, β и γ. Их уровни могут изменяться в зависимости от инфекции, переносимой женщиной во время беременности. Они выполняют защитную функцию. Альфа и бета интерфероны, имеющие низкую молекулярную массу, все же не проникают через неповрежденный плацентарный барьер. Вероятно, это связано с его избирательной проницаемостью для интерферонов, которые являются антагонистами гормона роста. Не исключено, что малый вес плодов, страдающих внутриутробными инфекциями, в какой-то мере обусловлен и тормозящим воздействием интерферона.

В то же время синтез гамма-интерферона в организме матери задержан в связи с его более выраженным по сравнению с α-интерфероном эффектом на Т-киллеры, в том числе их способность усиливать реакцию иммунного отторжения в системе свой - чужой.

Интерфероны синтезируются также клетками плаценты. В ткани плаценты определяются три различных по своим свойствам типа интерферонов: α, γ и особый плацентарный интерферон. Установлено, что присутствие интерферонов в плаценте связано с имеющимся в ней инфекционным процессом, в первую очередь обусловленным вирусами и другими возбудителями, для которых характерно внутриклеточное размножение (микоплазмы, хламидии).

В литературе имеется лишь небольшое число работ, указывающих на наличие интерферона в плаценте. Прежде всего это экспериментальные работы на мышах и крысах, в которых прослежено наличие α-интерферона в различные сроки беременности. Однако, сведения о его роли в барьерной функции органа практически отсутствуют.

В отдельных исследованиях показана способность α-интерферона защитить плод от внутриутробной герпетической инфекции (Zdravkovic M. et al., 1997).

Плод генетически, а следовательно и иммунологически, чужероден орга­низму матери из-за наличия в его геноме отцовских генов. Таким образом, он фактически представляет аллотрансплантат, который в соответствии с законами иммунологии должен быть отторгнут.

Однако сам факт существо­вания плацентарных животных свидетельствует о том, что в данном случае непреложные законы иммунологии каким-то образом удается обойти. Более того, судя по осложнениям, возникающим при беременности сингенным плодом (такое возможно в экспериментах с генетически чистыми линиями животных), генетические различия матери и плода даже благоприятствуют нормальному развитию беременности.

Различия между матерью и плодом по генам гистосовместимости играют важную роль, о чем свидетельствуют данные о зависимости размера плацен­ты от степени таких различий. При развитии сингенного плода плацента имеет минимальный объем, по мере усиления различий по генам гистосов­местимости ее размер увеличивается, а при предварительной иммунизации самки антигенами полового партнера размер плаценты плода превышают нормальный.

Предположение о слабой экспрессии в тканях плода антигенов гис­тосовместимости в силу «иммунологической незрелости» было довольно быстро отвергнуто, поскольку обнаружено, что в тканях плода антигены МНС экспрессируются уже на ранних стадиях эмбриогенеза. В конечном счете общепринятым стало представление о плоде как своеобразном имму­нологически привилегированном органе. Природа этой привилегирован­ности до сих пор до конца не раскрыта, но очевидно, что она совершенно уникальна, хотя и полностью вписывается в известные иммунологические закономерности. В значительной степени привилегированное положение плода обусловлено структурой плаценты и наличием или отсутствием в ней иммунологически значимыми факторов (рис. 4.19).

Особенности экспрессии антигенов гистосовместимости в трофобласте

Одним из важнейших механизмов защиты плода от атак со стороны иммунной системы матери признают наличие барьера в виде трофобласта (части плаценты, относящейся к организму плода), не экспрессирующего молекулы МНС. Отсутствие в нем молекул МНС-11 не вызывает удивле­ния, поскольку их тканевое распределение ограничено. Однако молекулы МНС-1 экспресируются всеми ядросодержащими клетками организма, и их отсутствие на клетках трофобласта привлекает особое внимание.

Молекулы МНС-1 - Н^А-А и Н^А-В отсутствуют на клетках внешней оболочки - синцитиотрофобласта, а также на клетках ворсинчатого цито- тотрофобласта. Молекулы Н^А-С на клетках трофобласта экспрессиру­ются. Биологический смысл этого «исключения из правила» пока неясен. В трофобласте выявлены особенности транспорта цитозольных пептидов, препятствующие их встраиванию в молекулы МНС, без чего невозможно формирование стабильной молекулы МНС-1. Таким образом, механиз­мы, препятствующие экспрессии молекул МНС-1 на клетках трофобласта, связаны с посттранскрипционным уровнем формирования макромолекул. Показано, что экспрессия молекул МНС-1 на клетках трофобласта блоки­рована настолько надежно, что не индуцируется даже при действии интер- феронов.

В то же время на клетках цитотрофобласта, особенно ворсинчатого, выявлены «неклассические» молекулы МНС-1, относимые к подклассу 1Ъ - Н^А-Е и Н^А-0, в меньшей степени - Н^А-Р. Для этих молекул характерен ограниченный полиморфизм и, по-видимому, они не участву­ют в презентации антигенов. Зато их распознают ингибиторные молекулы NК-клеток, а также у5Т-клеток и некоторых других лимфоцитов: молекулу Н^А-0 распознают рецепторы ^I^КВ1, а Н^А-Е - рецетпоры С^94/NКО. Распознавание обусловливает генерацию сигналов, блокирующих цито- литическую активность лимфоцитов и другие проявления их активности. В результате альтернативного сплайсинга формируется несколько изоформ молекул Н^А-0; изоформы 1-4 связаны с мембранами, изоформы 5-7 сек- ретируются в среду и также выявляются в плаценте. Спектр клеток трофо­бласта, вырабатывающих растворимую форму Н^А-0, шире спектра клеток, экспрессирующих мембранную форму этой молекулы. Как мембранные, так и растворимые (особенно О5) изоформы молекулы Н^А-О способны бло­кировать активность лимфоцитов, несущих соответствующие рецепторы, прежде всего естественных киллеров. Зарегистрировано подавление под влиянием Н^А-О способности цитотоксических лимфоцитов секретиро- вать №N7 и усиливать секрецию ТОРр.

Таким образом, важный механизм, предотвращающий отторжение плода как аллогенного трансплантата - особый характер экспрессии молекул МНС-1 на клетках трофобласта (отсутствие экспрессии классических моле­кул МНС, представляющих антигенный пептид, и экспрессия или секреция молекул, блокирующих активность естественных киллеров), что предотвра­щает сенсибилизацию организма матери антигенами плода и обеспечивает блокаду естественных киллеров.

Тем не менее, есть многочисленные свидетельства того, что до иммунной системы матери доходят иммуногенные сигналы от плода, о чем свидетель­ствует накопление в сыворотке рожавших женщин антител против Н^А и других антигенов плодов, причем уровень и разнообразие этих антител возрастает с увеличением числа беременностей. Признаки сенсибилиза­ции к антигенам плода проявляются и на Т-клеточном уровне. Однако эта сенсибилизация в норме не приводит к развитию реакции отторжения. Это обусловливает необходимость рассмотрения состояния различных звеньев иммунной системы матери, а также околоплодных оболочек - как материнских, так и плодных. Нет сомнений, что некоторые особенности иммунологической реактивности матери обусловлены эндокринными пере­стройками. Прогестерон, хорионический гонадоторопин и другие гормоны, уровень которых повышается при беременности, способствуют сдержива­нию реакций, направленных на отторжение плода, однако эффект гормонов явно недостаточен для сохранения беременности МНС-несовместимым плодом, и большинство факторов сдерживания формируется в процессе морфогенеза плаценты в соответствии с законами функционирования и регуляции иммунной системы.

Клетки врожденного иммунитета в плаценте

Макрофаги присутствуют в плодных и материнских компонентах пла­центы. На долю этих клеток приходится 10-20% лейкоцитов, содержащихся в децидуальной оболочке, где выявляют активированные формы макрофа­гов, однако синтез ими провоспалительных цитокинов Ш-1, ТNРа, Ш-6, Ш-8 ограничен. Эти цитокины имеют несомненные потенции к поврежде­нию и отторжению плода. Они играют ключевую роль в нарушении бере­менности, вызванной инфекциями.

Дендритные клетки присутствуют в материнской части плаценты. Они представлены незрелыми и зрелыми миелоидными дендритными клетками. Преобладающий функциональный вариант - клетки ^С2-типа, ответст­венные за индукцию анергии Т-лимфоцитов. На дендритных клетках, как и на макрофагах, обнаружены молекулы 1ЕТ2 и 1ЕТ4, выступающие в качест­ве рецепторов молекул Н^А-О. Дендритные клетки и макрофаги плаценты активно поглощают клетки неворсинчатого трофобласта, подвергающиеся апоптозу, что рассматривают как этап индукции иммунологической толе­рантности матери к антигенам плода, унаследованным от отца. Наконец, для АПК плаценты, прежде всего дендритных, характерен высокий уро­вень активности индолил-2,3-дезоксигеназы. Как известно, этот фермент катализирует превращение триптофана в ^формилкинуренин, который затем превращается в кинуренин. При этом формируется микроокружение, дефицитное по триптофану, - аминокислоте, лимитирующей биосинтез белка. Такое микроокружение характерно для участков локальной имму­носупрессии.

Раздел 2.4.1), что клетки с таким фенотипом активно секретируют цитокины, прежде всего №N7, но обладают ограниченной цитолитической активностью. Проявлению активности естественных киллеров способству­ет экспрессия на клетках плода и трофобласта стрессорных молекул М1СА и М1СВ, служащих индукторами активации NК-клеток, при отсутствии на них классических молекул МНС-1. Однако активность NК-клеток в трофобласте блокируется неклассическими молекулами Н^А-0 и Н^А-Е, экспрессируемыми клетками трофобласта, а также растворимыми формами этих молекул. Аналогичной, хотя и менее выраженной функцией обладают у5Т-клетки, содержание которых в трофобласте существенно повышено (до 25% против 2-3% в кровотоке). Однако роль у8Т-, как и NКТ-клеток, в плаценте связана, скорее всего, со сдерживанием реакции отторжения, поскольку этим клеткам свойственна регуляторная функция, активно про­являемая ими в слизистых оболочках.

Особенности дифференцировки Т-клеток в организме беременных и в плаценте

Содержание Т-лимфоцитов в децидуальной оболочке достаточно высоко в начальный период после ее формирования, но к концу беременности их содержание снижается до 5-8% от числа клеток костномозгового происхож­дения. Значительная часть этих клеток (до 30%, против 5-8% в нормаль­ной крови) экспрессирует мембранные молекулы Н^А-^К, т.е. находится в активированном состоянии. Т-клетки представлены как С^8+, так и С^4+ лимфоцитами. Несмотря на отсутствие экспрессии молекул МНС-1 на клет­ках трофобласта, среди С^8+ Т-лимфоцитов есть клетки, специфичные к антигенам плода, т.е. потенциальные киллеры, способные повредить ткани плода. Их проникновение в плод предотвращается с помощью механизма, проявляющегося при защите иммунологически привилегированных зон (см. выше): клетки трофобласта экспрессируют молекулы семейства ТNР, способные индуцировать апоптоз клеток, несущих соответствующие рецеп­торы. Так, на клетках трофобласта обнаружены молекулы Ра8^, ТКА№, способные через взаимодействие соответственно с рецепторами Раз- (С^95) и ^К-5 вызывать апоптоз эффекторных Т-клеток. Кроме того, активность Т-клеток подавляется в связи с дефицитом триптофана в микроокружении, о формировании которого говорилось выше.

Как известно, субпопуляции хелперных Т-лимфоцитов определяют направление развития иммунного ответа, которое обычно соответству­ет потребностям организма. При реакции на аллогенный трансплантат (в качестве аналога которого можно рассматривать плод) преобладает их дифференцировка в ТЫ-клетки - продуценты №N7. При беременности на системном уровне соотношение субпопуляций Т-хелперов изменяется незначительно и при этом выявляют лишь некоторое предпочтение диф- ференцировки в ТЬ2-клетки в ущерб ТЫ- и ТЫ7-хелперам. В децидуаль­ной оболочке плаценты ТЫ-клеток практически нет (вероятно, вследствие блокады их дифференцировки в региональных лимфатических узлах), тогда как ТЬ2-клетки присутствуют, и их дифференцировка в региональных лим­фатических узлах полностью сохранена. О реальной опасности ТЫ-клеток и их продуктов для вынашивания плода свидетельствуют данные экспери­ментов с введением в плаценту мышей предварительно индуцированных ТЫ-клеток: это приводит к выкидышу. Аналогичное введение ТЬ2-клеток такого эффекта не вызывает. Решающую роль в реализации такого действия ТЫ-клеток играет секретируемый ими №N7, введение которого само по себе вызывает прерывание беременности.

Уже давно постулировали защитную роль супрессорных клеток, кото­рые должны развиваться или аккумулироваться в плаценте. Данные, напрямую подтверждающие эти представления, получены после откры­тия естественных регуляторных Т-клеток. Содержание С^4+ С^25 + Рохр3+ клеток (регуляторные Т-лимфоциты) в циркулирующей крови беремен­ных достигает максимума во II триместре беременности. После родов содержание этих клеток уже не отличается от нормы. Содержание фун­кционально активных регуляторных С^4+ С^25+ Рохр3+ Т-клеток воз­растает также в децидуальной оболочке, т.е. в зоне непосредственного контакта с тканями плода: на их долю приходится 14% от числа дециду­альных С^4+ Т-лимфоцитов (в норме в периферической крови - около 5%). Развитию регуляторных Т-клеток в плаценте способствуют толеро- генные дендритные клетки. При самопроизвольном выкидыше содержа­ние регуляторных Т-клеток в плаценте существенно ниже. Накопление в плаценте регуляторных Т-лимфоцитов не происходит у мышей, гене­тически предрасположенных к развитию спонтанных абортов, причем перенос им С^4+ С^25+ Т-клеток от нормальных сингенных животных предотвращает аборты.

Помимо естественных регуляторных клеток иммунопротективную роль в плаценте играют индуцированные (адаптивные) регуляторные Т-лим- фоциты типов ТЬ3 и Тг1. Эти клетки секретируют супрессорные цитоки­ны Ш-10 и ТОРр, подавляющие активность ТЫ-клеток и их цитокинов. Дополнительную регуляторную роль играют естественные регуляторные Т-клетки типов NКТ и 7§Т, о которых уже говорилось.

Таким образом, динамика численности субпопуляций Т-лимфоцитов свидетельствует о предотвращении проникновения в плаценту или раз­вития в ней ТЫ-клеток, агрессивных в отношении плода, и накоплении естественных регуляторных клеток, предупреждающих развитие реакции отторжения.

В-клетки, гуморальный иммунитет и система комплемента

Исходное содержание В-клеток в децидуальной оболочке невелико (как и в кровотоке матери). Оно существенно возрастает в процессе беремен­ности, достигая 13% в поздние сроки. Уже упоминалось о разнообразном спектре антител, в том числе направленных против молекул Н^А (осо­бенно I класса), - «следа» предшествующих беременностей. Развитию гуморального иммунного ответа, в том числе в зоне контакта матери и плода, способствует наличие ТЬ2-клеток. Полагают, что подобно тому, как это происходит при иммунологических реакциях на аллотрансплантат или опухоль, антитела не только не играют существенной деструктивной роли, но даже предохраняют клетки плода от повреждения факторами клеточного иммунитета.

Широко известный и, возможно, единственный пример повреждающей роли антител, синтезируемых в организме матери и направленных про­тив антигенов плода, - анти-КЬ-антитела, вызывающие гемолитическую болезнь новорожденных (см. раздел 4.5.2.1). Пока трудно сказать, почему среди огромного множества антигенов, различных у плода и матери, именно резус-антигены (особенно ^) не только оказываются иммуногенными, но и определяют деструктивный эффект гуморального иммунитета. Вероятно, одна из причин - высокая чувствительность эритроцитов, на которых локализуется этот антиген к комплементзависимому лизису. Особое место этого антигена среди эритроцитарных аллоантигенов, по-видимому, обус­ловлено его наибольшей иммуногенностью.

Плод отличается от матери по антигенам гистосовместимости. Однако этот аллогенный «трансплантат» не отторгается до окончания внутриутробного развития.

Антигенные различия матери и плода даже благоприятствуют нормальному развитию плода. При выраженных различиях матери и плода по антигенам гистосовместимости масса плаценты (плодного пузыря, детского места) больше. При совпадении по антигенам главного комплекса гистосовместимости (МНС) обоих родителей (это может быть при близкородственных браках) у потомства возрастает вероятность наследственных болезней и врожденных аномалий.

В то же время ткани эмбриона и ткани плаценты, трансплантированные вне матки, отторгаются как чужеродные.

Механизм взаимной толерантности лимфоидной системы матери и плода окончательно не выяснен, однако, некоторые соображения и факты на этот счет имеются.

Роль буфера между двумя иммунными системами выполняет плацента. Между организмам матери и плода постоянно осуществляется обмен потенциально иммуногенными материалами. Из этого следует, что иммунологический барьер в системе мать-плод преодолевается главным образом посредством индукции состояния толерантности организма матери к чужеродным антигенам плода. Доказательством тому служит тот факт, что плодовые и отцовские кожные трансплантаты, пересаженные самкам во время беременности и в течение некоторого периода после родов, выживают у них дольше, чем у небеременных животных.

В норме при беременности иммунная система находится в равновесии с реактивностью, так как межплацентарный переход антигенов может обусловить два противоположных состояния – толерантность и сенсибилизацию.

Проникшие через плаценту антигены плода могут индуцировать иммунный ответ матери. В определенном проценте случаев в сыворотке крови беременных обнаруживаются антитела и лимфоциты к антигенам отца и плода.

При токсикозах беременности происходит сенсибилизация к антигенам плаценты, печени, почек и других органов плода. Однако реакций трансплантационного иммунитета при нормально протекающей беременности не наблюдается.

Иммунологический гомеостаз в системе мать-плод поддерживается определенными, выработанными в процессе эволюции механизмами.

Реактивность лимфоцитов матери к клеткам плода и лимфоцитам отца значительно снижена. Сыворотка матери ингибирует реакцию бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) аутологичных (материнских) лимфоцитов как в смешанной культуре лимфоцитов (СКЛ) матери и плода, так и на фитогемагглютенин (ФГА): лимфоциты беременных женщин в присутствии ее же сыворотки не оказывают цитотоксического действия на лимфоциты мужа и блокируют реакцию торможения миграции макрофагов матери к антигенам плаценты. Отмытые лимфоциты матери реагируют на антигены плода в реакции СКЛ. Через некоторое время после рождения ребенка факторы, тормозящие реакции лимфоцитов на чужеродные антигены, из сыворотки крови исчезают.

Примечание . Фитомитогены выделяют из растений, например: фитогемагглютенин (ФГА) – общее название митогенов и агглютенинов растительного происхождения. В настоящее время чаще применяется термин «лектины». Лектин (гликопротеид) экстагируемый из обыкновенной фасоли, обладающий митозостимулирующим действием. Активирует, преимущественно, Т-лимфициты, но при определенных условиях является митогеном также для В-лимфоцитов.

Блокирующая активность сыворотки, наиболее высокая в последнем периоде беременности, связана с IgG и, возможно, также с содержащимся в сыворотке матери плодным белком - a-фетопротеином . Материнские антитела (IgG) блокируют трансплантационные антигены на поверхности лимфоцитов плода и тем самым предотвращают развитие иммунной реакции. Действие a-фетопротеина неспецифично.

Блокирующие вещества содержатся также в плаценте. Плацентарный глобулин обладает иммунодепрессивной активностью. Он ингибирует ответ лимфоцитов матери и плода на антигенные стимулы и на неспецифические митогены, подавляет реакцию в СКЛ матери и плода. Плацентарные IgG материнского происхождения, срабатывает феномен «иммунологического усиления». (Явление «иммунологического усиления» обусловлено адсорбцией антител против антигенов гомологического трансплантата на его клетках, что может препятствовать контакту с этими клетками сенсибилизированных лимфоцитов).

Блокада антигенов клеток трофобласта и плаценты может быть обусловлена влиянием слоя фибриноида (фибрина), покрывающего поверхностные мембраны клеток у некоторых видов животных. Фибриноидный слой препятствует врастанию сосудов матери и защищает трофобласт от повреждающего действия антител и лимфоцитов матери, так как у беременных самок в лимфоидной ткани содержатся лимфоциты, способные оказать цитотоксическое влияние на ткани плода in vitro и вызвать реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ) in vivo.

В плаценте осуществляется также нейтрализация материнских противоплодных антител класса G, способных преодолевать плацентарный барьер. Нейтрализация обеспечивается благодаря наличию в плаценте большого количества F С -рецепторов. Антитела связываются в плаценте присутствующими здесь растворимыми плодными антигенами и образующиеся иммунные комплексы фиксируются на F С -рецепторах.

Антитела матери к антигенам плода нейтрализуются также растворимыми антигенами плода, содержащимися в околоплодных водах.

Плацента продуцирует медиаторы (g-глобулины, a-фетопротеины, a 2 -макроглобулины) тормозящие различные звенья иммунного ответа, а клетки трофобласта способны активно фагоцитировать чужеродные вещества.

Иммунология беременности – сложнейшая вещь. Около 60 лет назад Питер Медавар открыл парадокс уклонения полуаллогенного плода от материнской иммунологической реакции.

Для его объяснения он предложил три гипотезы:

1. — анатомическое разделение матери и плода;
2. — антигенную незрелость плода;
3. — иммунологическую инертность (толерантность) матери.

В последние годы стало очевидным, что мать и ее плод иммунологически распознают друг друга, и в большинстве случаев возникает толерантность. Более того, а материнский иммунный ответ во время беременности отличается по качеству, беременность не приводит к полному подавлению иммунитета матери.

Ясно, что рост и развитие полуаллогенного зародыша у иммунологически компетентной матери зависят от того, как беременность изменяет механизмы иммунорегуляции. Исторически внимание было направлено только к матери, но в настоящее время известно, что плоды млекопитающих способны внутриутробно формировать иммунный ответ. Взаимосвязь между иммунными системами плода и матери сложна и является областью исследований.

Врожденный и приобретенный иммунитет

Иммунные системы млекопитающих (включая человека) формируют два фундаментальных ответа: ранний (врожденный) и более поздний, специфичный и выраженный приобретенный ответ.

Врожденный ответ иммунной системы — первая линия обороны. Его обеспечивают поверхностные барьеры (иммунитет слизистых оболочек), слюна, слезы, секрет полости носа, пот, макрофаги крови и тканей, натуральные киллеры (НК), эндотелиальные клетки, полиморфноядерные нейтрофилы, система комплемента, дендритные клетки и нормальная микрофлора. Приобретенный иммунитет включает клеточно-опосредованный (Т-лимфоциты) и гуморальный (антитела) ответ. Активация Т- и в дальнейшем В-лимфоцитов важна для развития долговременной иммунологической памяти.

Врожденные иммунные клетки обладают эволюционно сформированными механизмами, которые признают чужеродное происхождение антигена и в течение нескольких часов вырабатывают преходящую защиту, при этом необходимости в молекулах главного комплекса гистосовместимости нет. Взаимодействие эпителиальных клеток с антигенами вызывает выработку цито- и хемокинов, притяжение макрофагов, дендритных клеток и НК. Макрофаги и нейтрофилы захватывают микроорганизм, подвергают его лизису и синтезируют цитокины. НК играют ключевую роль в разрушении клеток, пораженных вирусом. Пораженные эпителиальные клетки приводят к активации комплемента. Компоненты комплемента способны нейтрализовать микроорганизмы посредством «пробивания» отверстий в их мембранах и опсонизации, ускоряющей их фагоцитоз. Компоненты комплемента также способствуют выработке клеток воспаления. Цитокины, выделяемые иммунными клетками, активируют сосудистые эндотелиальные клетки, повышая проницаемость сосудов, и способствуют пенетрации иммунных эффекторных клеток в ткани.

Формирование связи между врожденным и приобретенным иммунным ответом происходит во время представления антигена. Чужеродные белки подвергаются фагоцитозу, внутриклеточной обработке и затем экспрессируются на клеточной поверхности, связанной с главным комплексом гистосовместимости II. Презентирующие клетки обеспечивают формирование решающих вторичных сигналов (через молекулы на поверхности клеток) для соответствующей активации Т-клеток. Наиболее эффективными антигенпрезентирующими клетками считаются дендритные клетки.

Дендритные клетки играют ключевую роль в изменении приобретенного иммунного ответа. Незрелые клетки захватывают антигены, переносят к лимфоузлам и представляют CD4+ Т-лимфоцитам. В активированных Т-лимфоцитах развиваются поверхностные рецепторы для специфичных чужеродных антигенов, и Т-клетки претерпевают клонированную пролиферацию. Цитотоксические (активированные) Т-лимфоциты могут прямо убивать клетки-мишени, экспрессируя вирусные антигены вместе с главным комплексом гистосовместимости I. В отличие от антигенов, представленных в контексте с главным комплексом гистосовместимости II, часть всех клеточных белков экспрессируется на клеточной поверхности всех нормальных клеток в контексте с главным комплексом гистосовместимости I. С помощью этого механизма иммунная система может определять, синтезирует ли клетка самостоятельные белки или изменяется (например, вирусом) для синтеза чужеродных белков.

После активации CD4+ Т-лимфоциты могут формировать иммунный ответ посредством секреции белков (цитокинов), активирующих окружающие клетки. С помощью секреции g-интерферона и ИЛ-2 CD4+ Т-лимфоциты вызывают развитие клеточного иммунного ответа через CD8+ киллерные Т-клетки. Посредством секреции ИЛ-4 и ИЛ-5 CD4+ Т-лимфоциты помогают В-лимфоцитам пролиферировать и дифференцироваться для синтеза иммуноглобулинов (антител). В-лимфоциты, подвергшиеся действию антигена, в первый раз синтезируют IgM. Поскольку аффинность (антитела) повышается, В-лимфоциты претерпевают генетическое перераспределение и могут синтезировать различные антитела. Наиболее специфичной считают подгруппу IgG: они проникают через плаценту и накапливаются у плода.

Развитие иммунитета плода

Врожденные иммунные эффекторные клетки образуются из гемопоэтических клеток-предшественниц, присутствующих в кровяных островках желточного мешка. К 8-й неделе развития эмбриона их источником становится печень плода, а к 20-й неделе эту функцию выполняет его костный мозг.

Макрофагоподобные клетки происходят из желточного мешка на сроке гестации около 4 нед. К 16-й неделе плод имеет то же количество циркулирующих макрофагов, что и взрослый человек, но они менее функциональны. Количество тканевых макрофагов у плода меньше. Незрелые гранулоциты можно обнаружить в селезенке и печени плода к 8-й. НК появляются в печени с 8-й по 13-ю неделю, а комплемент — к 8-й неделе. ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-7 и ИЛ-9 обнаруживают в крови плода на 18-й неделе гестации. Комплемент матери не проникает через плаценту. Система комплемента продолжает созревать после родов, и титр комплемента, обнаруживаемый у взрослых, у ребенка формируется к окончанию первого года жизни. Кожа — один из основных врожденных барьеров — завершает свое развитие на 2-й неделе после рождения.

Клеточный компонент приобретенного иммунитета — Т-лимфоциты образуются из гемопоэтических клеток-предшественниц, которые можно обнаружить в кровяных островках желточного мешка на 8-й неделе гестации. Для дифференцировки в активированные Т-лимфоциты они должны попасть в щитовидную железу- относительно крупный орган плода, единственной функцией которого считают «обучение» и развитие Т-лимфоцитов. После созревания Т-клетки превращаются в CD4- или CD8-лимфоциты (согласно экспрессируемым поверхностным рецепторам). К 16-й неделе тимус содержит Т-лимфоциты в таком же соотношении, как и у взрослых. У новорожденного соотношение CD4 и CD8 Т-лимфоцитов соответствует таковому у взрослых, но у CD4 Т-клетки плода менее эффективно продуцируют g-интерферон.

В-лимфоциты плода впервые обнаруживают в печени на 8-й неделе гестации, и в течение II триместра их продукция происходит главным образом в костном мозге. В-лимфоциты плода в течение II триместра секретируют IgG или IgA, а IgM не секретируются до III триместра. Концентрация IgM в пуповинной крови, превышающая 20 мг/дл, указывает на внутриутробную инфекцию. IgG матери проходят через плаценту уже в конце I триместра, но эффективность транспорта до 30-й недели низкая. Статистически значимый пассивный иммунитет передается плоду таким же образом, и поэтому недоношенные новорожденные не так хорошо защищены материнскими антителами.IgM вследствие их большего размера неспособны проникать через плаценту. Иммуноглобулины IgA, IgD и IgE — материнские, но плод может синтезировать собственные IgA и IgM.

Физиологически новорожденные имеют большее количество нейтрофилов и лимфоцитов. Содержание нейтрофилов снижается к первой неделе жизни, а количество лимфоцитов продолжает расти.Абсолютное количество лимфоцитов у новорожденных выше, чем у взрослых.

Иммунология взаимодействия в системе «мать-плод»

Беременность представляет особую иммунологическую проблему. Эмбрион должен имплантироваться в мииометрии, что позволяит ему получить доступ к материнскому кровообращению для питания и обмена газов. Удержание в материнской матке плода, отличающегося по антигенному составу, в акушерстве имеет первичное значение. Общую картину иммунорегуляции системы «мать-плод» изучают до настоящего времени, но ниже приведено краткое изложение современных знаний.

Первичным местом модуляции материнского ответа в иммунологии беременности служат матка, регионарные лимфоузлы и плацента.НК-опосредованное воспаление требуется для связывания и проникновения оплодотворенной яйцеклетки в стенку матки и раннего развития плаценты. Большое количество супрессорных Т-лимфоцитов, молекул, инактивирующих ранее активированные материнские лимфоциты (CTLA4), и отсутствие В-лимфоцитов обеспечивают необходимое состояние иммунологического покоя и способствуют успешному развитию беременности. Плацента и плодовые оболочки — ключевой барьер в защите растущего плода от микроогранизмов и токсинов, циркулирующих в крови матери. Синцитиотрофобласт, составляющий в плаценте клеточный барьер между кровью плода и матери, не экспрессирует молекулы главного комплекса гистосовместимости I и II. Более глубокие клетки трофобласта не экспрессируют главного комплекса гистосовместимости II. Это позволяет защитить плод от внедрения микроогранизмов и в то же время предотвращает его разрушение.

HLA-G подавляет приобретенные и врожденные иммунные реакции в плаценте и способствует выделению противовоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-10. В крови беременных обнаружены растворимые формы HLA-G. Считают, что HLA-G действуеют через подавление активности НК матки, разрушающих клетки, испытывающие недостаток экспрессии главного комплекса гистосовместимости I.

Иммунологическая система матери во время беременности остается интактной. Во время роста плода мать должна быть способна защитить его и себя от инфекции и чужеродных антигенов. Неспецифические (врожденные)механизмы иммунологической системы (включая фагоцитоз и воспалительный ответ) во время беременности не нарушаются. Специфические (приобретенные) механизмы иммунного ответа (гуморальные и клеточные) также существенно не изменяются. У женщин с пересаженными почками частота отторжения органа во время беременности не изменяется. Количество лейкоцитов также не подвержено статистически значимым изменениям. Относительное количество В- и Т-лимфоцитов остается прежним. То же касается концентрации иммуноглобулинов и реакции на введение вакцин во время беременности.

Основное иммунологическое заболевание, связанное с беременностью, — гемолитическая болезнь новорожденного. Несовместимость по резус-фактору — самое важное из заболевани, связанных с иммунологией беременности.

Гемолитическая болезнь, вторичная по отношению к сенсибилизации, не связанной с резус-фактором, и разрушение лимфоцитов или тромбоцитов, вторичное по отношению к сенсибилизации к специфичным поверхностным антигенам, имеют одинаковый патогенез. Плодовые клеточные антигены поступают в материнский кровоток при рождении и инициируют развитие иммунного ответа. Реакция на эти чужеродные антигены (в первую очередь, на резус-фактор) приводит к возникновению гуморального ответа. Сначала можно определить лишь слабый IgM-ответ. При следующей беременности иммунная система матери развивает ответ, и плазменные клетки памяти секретируют высокоспецифичные IgG. Эти антитела проходят через плаценту и присоединяются к эритроцитам плода, несущим резус-фактор, в результате чего развивается гемолиз и происходит разрушение эритроцитов в селезенке плода, что приводит к выраженной и водянке плода.

Хотя резус-антиген (Rh) — самая важная причина развития анемии у плода, связанная с аллоиммунизацией, другие антигены также участвуют в ее возникновении. Материнский IgG против антигена Келла подавляет эритропоэз в костном мозге плода. АВ0-несовместимость не приводит к развитию статистически значимого иммунного ответа матери на антигены плода. Таким образом, важно учитывать происхождение антигенов, но причина, по которой некоторые из них становятся потенциально патогенными, изучена недостаточно.